钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂在心房颤动发生中的应用研究进展

简郭进，张 斌△，朱 杰

心房颤动(房颤)是最常见的心律失常之一，也是增加缺血性中风、心血管疾病风险的重要因素，其发病率预计在未来30年内将增加60%以上[1]。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者被认为是诱发房颤的危险因素，可能与高血糖诱导的心肌重构等有关[2]。然而，在传统的降糖药物治疗后，房颤的发生率并未显著降低。钠-葡萄糖协同转运蛋白2型抑制剂(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors，SGLT2i)属于一类新型降糖药物，常用的SGLT2i包括卡格列净、达格列净和恩格列净[3]。SGLT2i除血糖控制外，还能提供实质性的心肾保护作用(独立于降糖特性)。此外，SGLT2i可在不增加心率的情况下降低血压，减轻体重[3]。近年来，SGLT2i对房颤有无潜在有益影响得到越来越多的关注。在EMPA-REG实验的亚组分析中，恩格列净治疗的有益效果(降低心血管死亡率、心力衰竭住院率和全因死亡率等)在房颤患者中更为明显[4]。在另一项荟萃分析中，发现使用SGLT2i治疗可以显著降低房颤的风险[5]。本文就SGLT2i可能降低房颤的病理生理学机制和最新基础临床研究结果进行综述。

1 SGLT2i降低房颤发生的病理生理机制

SGLT2i可通过降低血糖水平来减少T2DM患者房颤的发生率。除此之外，SGLT2i对T2DM患者预防房颤确切的发病机制尚未完全确定，这种益处可能是通过多因素机制介导，不同的机制之间会有一些相互作用。

1.1 SGLT2i在调节心房重构中的作用心肌纤维化提供心脏重构的基础，可促进房颤的发生和维持，心肌成纤维细胞在其中起着不可或缺的作用。有研究表明，恩格列净可以通过下调细胞外基质蛋白(如纤维连接蛋白和胶原蛋白)和促纤维化标志物(COL1A1、ACTA2、CTGF和MMP2)来改变心肌成纤维细胞的活性，降低了细胞外基质重塑反应[6]。Shao等发现恩格列净成功地改善了糖尿病大鼠心房结构和电重构，表现为心房内径减小、心房纤维化程度减轻、调节关键钙处理蛋白等[7]。在另一个非糖尿病性心肌梗死大鼠模型中，使用恩格列净治疗10周可显著改善左心室射血分数和心室重塑。此外，恩格列净还能降低心肌氧化应激，减少线粒体脱氧核糖核酸(mtDNA)损伤，改善线粒体生物合成和代谢重构(心肌消耗更少的葡萄糖和更多的酮体，具有更高的心脏ATP水平)[8]。这些结果表明SGLT2i在一定程度上可以逆转心脏重构，起到预防房颤的作用。

1.2 SGLT2i在调节心肌细胞Na+和Ca2+平衡紊乱中的作用心房肌细胞内Ca2+和Na+平衡的失调与房颤的发生和维持有关。晚钠电流和钠氢交换器活性的病理性增加是这种紊乱的主要途径之一[9]。Na+超载是房颤促发的基础，高糖状态时晚钠电流增强或Na+/H+交换增加导致持续的INa内流进入心肌细胞，通过钠钙交换器(NCX)的反向作用增加ICa流入，细胞内Ca2+超载可通过延迟后除极机制或折返机制导致房颤的发生[10]。有研究显示抑制晚钠电流对兔离体心模型的房颤有明显的抑制作用[10]。

小鼠模型显示SGLT2i可选择性抑制晚钠电流，降低胞质Na+。同一模型显示，恩格列净降低了晚钠电流诱导的心肌细胞钙紊乱的发生率[11]。Uthman等证实SGLT2i直接抑制心脏钠氢交换器，降低胞浆内Na+和Ca2+的浓度[12]。Ye等研究显示达格列净降低小鼠心脏成纤维细胞钠氢交换器-1中mRNA的上调，进而减少Na+、Ca2+超载引起的触发活动，逆转心房电重构[13]。

1.3 SGLT2i在调节线粒体与能量代谢中的作用心脏需要源源不断的能量，心肌细胞中线粒体氧化磷酸化提供ATP产量的90%。氧化应激和代谢改变均可导致线粒体功能障碍，生成更多的活性氧，促进了细胞死亡、炎症和纤维化，在触发房颤事件和代谢重构中起到了关键作用[14]。此外，当T2DM和心力衰竭等应激条件下，葡萄糖利用受损会使心脏失去足够的能量来源。酮是T2DM和心力衰竭中替代葡萄糖至关重要的能量燃料[15]。

在非糖尿病心力衰竭猪模型中，恩格列净被认为可以提高酮类和支链氨基酸(BCAAs)心肌利用率，从而增加ATP生成并改善心肌能量代谢[16]。Durak等研究表明，达格列净可减少活性氧产生、降低氧化应激，并增强了线粒体功能(融合-分裂蛋白和线粒体膜电位正常化)和细胞内钙稳态，以此来保护代谢综合征大鼠的心脏[17]。

此外，钙稳态对线粒体功能和心脏能量代谢中至关重要。线粒体钙超载使活性氧生成增加，能量代谢受损，导致兰尼碱受体2(RyR2)等钙调节蛋白的氧化，加剧Ca2+泄漏，从而促进房颤的发生和维持[18]。在一代谢综合征大鼠模型中，SGLT2i通过降低自发性钙释放事件的幅度、增强线粒体钙缓冲能力和改善NCX的活性来改善Ca2+介导的细胞心律失常发生[19]。这些结果强调SGLT2i在线粒体能量学作用的重要性。

1.4 SGLT2i在调节炎症和氧化应激中的作用炎症与氧化应激可以改变心房电生理和结构，增加房颤的易感性[20]。Kolijn等研究显示恩格列净可减轻病理性升高的氧化应激(过氧化氢、谷胱甘肽、过氧化脂质)和炎症(细胞间黏附分子、血管细胞黏附分子、肿瘤坏死因子-α和IL-6)的水平[21]。另一研究表明，SGLT2i可通过增加抗氧化酶(如超氧化物歧化酶)的水平以及减少氧化产物(如脂质氢过氧化物酶和还原型辅酶Ⅱ氧化酶4)来减轻糖尿病小鼠心肌氧化应激[22]。Kim 等报道，SGLT2i显著抑制了NLRP3炎症小体的活性以及巨噬细胞IL-1β的分泌来发挥全身抗炎作用，这一结果与代谢因素的改变密切相关，如空腹血清胰岛素和尿酸水平降低，同时血清酮体升高[23]。动物和人体实验数据证实了SGLT2i的抗炎与氧化应激作用，这可能有助于SGLT2i的抗心律失常作用。

2 SGLT2i降低房颤发生的基础研究

来自动物模型的数据表明SGLT2i对房颤的发生存在保护作用。Shao等报道，恩格列净可显著降低T2DM大鼠模型突发起搏诱发的房颤发生率。此外，大鼠心房内传导时间也恢复到接近基线的水平[7]。在二尖瓣反流诱导的心力衰竭大鼠模型中，Lin等研究发现，在连续给予达格列净6周后，不仅减轻了房颤的诱发性和缩短房颤的持续时间，而且显著减轻心肌纤维化，改善血流动力学[24]。Nishinarita等证实了卡格列净对犬房颤模型具有良好的抗心律失常作用，10只比格犬接受持续快速心房起搏3周(每分钟400次)，其中一半同时接受SGLT2i治疗，经SGLT2i治疗的犬房颤的诱发率、心房有效不应期(AERP)和心房传导速度(CV) 的降低均减弱。在尸检分析中，心房纤维化和氧化应激也被减轻[25]。

3 SGLT2i降低房颤发生的临床研究

2017年，Birkeland等比较了22830例SGLT2i患者和68490例其他降糖药物患者，平均随访1年，结果发现，SGLT2i可降低心血管疾病死亡风险、全因死亡率、主要不良心脏事件(MACE)和心力衰竭事件(均P<0.0001)，而非致死性心肌梗死、非致死性卒中和房颤无差异[26]。同样，Usman等在一荟萃分析(10512例患者)指出，SGLT2i治疗T2DM患者和房颤之间没有存在显著的相关性(OR 0.61， 95%CI： 0.31～1.19，P=0.15)[27]。值得注意的是，可能的解释是相对较短的随访可能使研究者无法观察到有关房颤事件的任何潜在差异。

近年越来越多的数据表明，SGLT2i有降低房颤风险的潜力。Zelniker等对DECLARE-TIMI 58试验进行了事后分析，发现无论既往是否有房颤和心力衰竭病史，SGLT2i将T2DM患者新发和复发的房颤或心房扑动的相对风险降低了19%(OR 0.81，95%CI：0.68～0.95，P=0.009)，还减少了房颤或房扑事件的总数 (OR 0.77，95%CI：0.64～0.92，P=0.005)。在调整了可改变的心血管危险因素(如体重、收缩压和糖化血红蛋白水平)后，这一效应仍然显著[28]。2020年，Li等对16项包括38335例T2DM患者的试验进行了荟萃分析，在1.8年的中位随访中，SGLT2i除了降低全因死亡率和心力衰竭事件外，还可使心房扑动/房颤风险降低24% (RR 0.76，95%CI：0.65～0.90，P=0.001)[5]。另一项基于高雄医学大学医院2016～2019年的诊断为T2DM合并高血压的13576例患者，平均随访(51.50±4.23)个月。SGLT2i治疗的患者总心律失常(HR 0.58，95% CI：0.38～0.89，P=0.013)和房颤(HR 0.56，95% CI：0.35～0.88，P=0.013)的发生率显著降低[29]。随访时间对于证明房颤负担的保护作用可能是至关重要的，可能是上述研究结果不一致的原因。虽然这些都是真实的数据，但研究设计是回顾性的，必须谨慎解读。正在进行的恩格列净 (EMPA-AF；NCT04583813)和达格列净 (DAPA-AF；NCT04792190)的前瞻性临床试验将在未来几年内为SGLT2i是否减轻房颤的负担提供重要的证据。

4 总结

SGLT2i是一类用于治疗T2DM的新型糖尿病药物，除了控制血糖外，还可以减少主要心血管不良事件的发生率和保护心外器官(无论是否患有糖尿病)，已成为心力衰竭治疗的新支柱，在2021年的欧洲心脏病学会更新的心力衰竭指南中提出了I类建议[30]。越来越多的证据表明，SGLT2i在房颤治疗中的潜在作用正在显现。根据目前病理生理机制的认识，推测SGLT2i可能通过改善心房重构、线粒体功能障碍、炎症等作用来降低房颤的发生率，即使在非糖尿病患者中，也有有益作用。更进一步也可以考虑在没有其他适应证(T2DM、心力衰竭)的房颤患者中使用SGLT2i。但也出现不一致的临床数据表明，是否会减轻房颤负担的争论尚未解决，需要进行适当设计和足够规模的随机对照研究，相信SGLT2i在未来临床应用上会有更广阔的前景。