队列研究在针灸领域应用的实践与思考

王佳佳，裴丽霞，孙建华✉

（1.南京中医药大学附属医院，江苏 南京 210004；2.南京中医药大学针药结合教育部重点实验室，江苏 南京 210023）

作为流行病学观察性研究的一种方法，队列研究早期主要应用于探索与疾病发生相关的病因或危险因素，后经发展，也应用于研究医疗防治措施干预的效果。本文在对队列研究的基本概念和设计方法进行阐述的基础上，进一步论述其在针灸研究领域的临床应用价值和优势，为针灸临床研究选择恰当的研究方法提供参考和依据。

1 队列研究概述

队列研究是通过观察暴露于不同危险因素的人群或不同防治措施患者的结局，主要用于探讨分析危险因素、防治措施与疾病发生或结局之间的因果关系［1］。队列研究最早用于研究与疾病发生相关的病因或危险因素，是由因到果的研究，至20世纪80年代，其研究重心也从疾病发生逐渐转为对治疗结局的评价［2］。根据设计方向，可以将其分为三类，分别为前瞻性、回顾性和回顾-前瞻性。

在循证医学中，队列研究疗效评价的证据等级为中级证据，仅亚于随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）的临床研究证据。近15年来，国内陆续设计并开展多中心、大样本的前瞻性临床研究，对多种慢性疾病进行疗效评价，包括肿瘤、冠心病、功能性消化不良、亚健康等［3］。RCT 研究设计要求较高，需同时做到试验的同步性、条件的一致性。针灸领域的RCT 研究目前仍然存在一些不足，首先针灸这一中医干预措施，其特点为辨证论治，多因个体化差异而调整，是复杂的综合治疗；其次因为RCT 研究限制因素较多，可能得到与临床实际不符的结果；再次RCT 研究在临床实施过程中，患者对治疗措施有选择偏爱，盲法实施困难。队列研究虽在循证医学的证据等级中低于随机对照试验，但其不涉及随机分组及盲法，评价结局指标相对简单且易于测量，近年来在针灸领域的应用逐渐受到重视。队列研究也存在一些不足，如易出现混杂和失访［4］，另外，因所需研究对象的数量不易达到，队列研究不适于观察事件发生率过低的疾病研究［5］，故临床中对队列研究的设计及应用要综合考虑。

2 队列研究在针灸领域的应用与实践

2.1 脑血管疾病

随着近些年国民生活水平的提升，人口老龄化程度不断加深，脑血管疾病的发生率也逐渐升高［6-7］。基于脑血管疾病的高病死率，即便是幸存者也有过半患者存有后遗症，且生活自理能力差，故通过对脑血管疾病进行预防以及减少疾病后遗症以提高国民生活质量。近年来越来越多的研究者开展了针灸治疗脑血管疾病的有关队列研究，其治疗效果也得到研究者的认可，针灸作为一种安全性高的补充替代疗法受到医家们的青睐。有研究者采用前瞻性队列试验设计评价不同时机介入针刺对于急性期脑卒中肢体功能障碍患者的临床疗效，均表明针刺介入时机是影响患者肢体残障状态及运动功能恢复程度的重要独立因素，发现早介入针刺的疗效优于晚介入针刺，更有利于患者的日常生活能力的恢复，这都为脑卒中的早期针刺介入提供了依据［8-9］。焦卉朵等［10］通过回顾性队列研究得出针刺与康复训练配合治疗脑卒中患者，可以通过加速患者脑血管血流速度，减少压强阻力，从而达到治疗上肢及手功能，恢复日常生活活动能力的目的，表明针刺与康复训练在共同治疗上肢功能障碍的神经功能恢复方面是有效的。韩静旖等［11］通过多中心回顾性队列研究发现针药联合是改善脑梗死患者肌力的有效方法，且为真实世界中针药联合治疗的总有效率明显优于非针药联合组提供了证据。SHIH等［12］采用回顾性队列研究，提出接受针灸治疗与未接受针灸治疗相比可有效降低缺血性中风患者的中风复发率。有研究采用队列研究的方式证实了针刺可有效降低脑卒中患者继发其他疾病的风险，故针灸可以干预疾病的动态变化，作为预防治疗的手段。如MAO 等［13］采用前瞻性队列研究发现针刺联合标准吞咽训练是治疗脑卒中后吞咽困难的有效方法，并且提出需对针灸治疗脑卒中后吞咽困难进行进一步研究。TSENG等［14］采用队列研究发现在控制了潜在的混杂因素后，中风后针灸可降低抑郁症的风险。CHU 等［15］回顾性调查了针灸对保护中风患者免受痴呆症的潜在影响，结果发现接受针灸治疗的中风患者患痴呆症的风险降低。YANG 等［16］采用一项全国性的回顾性队列研究，提出针灸与未针灸比较治疗可降低卒中患者尿路感染风险。一项倾向评分匹配的队列研究［17］调查了抑郁症患者针灸治疗与发生卒中风险之间的关系，结果显示针灸降低了抑郁症患者发生中风的风险。QIU等［18］采用倾向评分匹配队列研究，分析针灸与中风患者失眠的关系，得出针灸治疗可降低脑卒中患者失眠的风险。

现代医家运用队列研究探索针灸作为辅助替代疗法在预防脑血管疾病及治疗脑血管疾病后遗症的临床疗效及安全性；同时，基于队列研究具有研究周期较长的特点，在临床实践中监测脑血管疾病的动态变化，预测预后，对针灸早期介入治疗，提高临床疗效，减少后遗症，提高患者生活质量，在临床上有很重要的应用价值和指导意义。

2.2 疼痛性疾病

颈、腰椎及骨关节疾病作为骨科常见病，是引发患者肩颈及腰腿疼痛的主要原因，不同程度影响患者的正常生活和工作。针灸、推拿、理疗、外敷、牵引和内服等非手术治疗是大部分患者的选择，其中针灸治疗操作简单，对此类疾病效果明显，且无副作用，具有较高的安全性［19］。张旭［20］采用前瞻性队列研究探讨电针深刺“腰突五穴”对比常规西医保守治疗腰椎间盘突出症的疗效，结果显示电针深刺“腰突五穴”的疗效优于常规西医保守疗法，并且有特定的优势患者群。LIU等［21］将电针深刺与骨科常规治疗腰椎间盘突出症相比，为临床研究人员提供了电针深刺的安全性和远期疗效的证据。宋昱慧［22］的前瞻性队列研究通过对比电针结合红外线与非手术非针刺这两种方法治疗腰椎间盘突出症，发现前者疗效显著，且有远期疗效，在一定程度上可以延缓下一次腰痛的急性发作。EDWIN［23］回顾性地调查研究了腰部的锻炼方法与针刺疗效的内在关系，提出进行背部锻炼可能导致腰痛的频繁发作，故背部锻炼是导致腰痛加重的一个危险因素，而针刺治疗是对亚急性非特异性腰痛有效的治疗方案。PENG等［24］采用回顾性队列研究发现针灸和糖皮质激素都对肱骨外上髁炎有效。然而，经过6 个月的治疗，慢性肱骨外上髁炎患者针刺疗效超过了皮质类固醇注射。一项为期6年的关于针灸治疗头痛的回顾性研究［25］在真实世界的临床条件下比较针灸和预防性药物治疗对患者头痛频率的影响。结果表明，这两种治疗方案在真实世界的临床环境中可同样有效地预防头痛。

除了研究临床疗效，对于此类慢性疼痛性疾病，另外有研究者在卫生经济学方面进行了探索。TSAI等［26］通过收集长达10年的全国队列研究的真实数据，得出针灸减少偏头痛患者的医疗支出。对于卫生政策制定者来说，鼓励患者应用针灸和西医结合治疗偏头痛可以减少成本。一项回顾性队列研究［27］也证明了针灸可降低偏头痛患者长期随访期间的医疗费用和患抑郁焦虑风险。两项回顾性队列研究分别探讨了针灸治疗与膝骨关节炎［28］、腰椎间盘突出症［29］手术率的关系，得出针灸治疗与这两种疾病的较低手术率相关。

基于队列的临床研究证实，针灸在缓解疼痛方面作用显著，可降低因疼痛所引起的腰椎疾病、膝骨关节炎等疾病的手术率，缓解患者的疼痛及其他临床症状，提高生活质量，且副作用少，具有更高的安全性，并具有一定的卫生经济学优势。

2.3 女性不孕

近年来，针灸在女性群体中越来越受欢迎，在妇科疾病的应用也逐渐增多，特别是女性不孕症已成为西方国家针灸治疗的最佳适应症之一［30］，已有针灸作为干预措施应用于卵巢早衰、辅助生殖等方面的队列研究。针灸治疗卵巢早衰是通过促进人体垂体促性腺激素的分泌，调节体内激素水平，以改善卵巢功能，且具有较好的长期效应。熊芝怡等［31］采用前瞻性队列研究探索了针刺与药物对卵巢储备功能低下患者生殖激素的影响，结果显示电针可影响促卵泡生成素、促黄体生成素、雌激素水平的调节，电针与口服药物对生殖激素水平变化的影响无统计学意义。杨福霞等［32］采用前瞻性队列研究评价“调经促孕十三穴”针刺法对卵巢储备功能的影响以及对卵巢储备功能减退患者的临床疗效，结果显示针刺“调经促孕十三穴”可以通过调节性激素，有效改善患者的卵巢储备功能，提高患者的妊娠率。王飞等［33］采用前瞻性队列研究探讨了针刺治疗卵巢早衰的临床疗效及作用机制，结果显示针灸可能通过提高雌激素的水平，能在一定程度上改善卵巢早衰患者月经及围绝经期症状。首次提出电针可提高体外受精的临床妊娠率的报道在1999年，自此之后，针灸在辅助生殖技术中的临床应用逐渐增多，并得到了临床医师和不孕不育患者的广泛认可。近年来有回顾性队列研究发现，未进行基因筛查的自体胚胎冷冻胚胎移植中添加针灸可增加出生结果［34］。

中医学对不孕症已有较长时间的研究，建立了相关理论体系，具有丰富的临床实践经验。因此，未来在攻克全球不孕不育的医学难题上，除了应用现代辅助生殖技术外，还应结合中医学的优势，发挥更好的治疗效果。

2.4 其他疾病

队列研究在针灸领域还涉及其他疾病。如吴博欣［35］用队列研究探讨地仓颊车互透提拉针法治疗周围性面瘫的临床疗效，结果显示地仓颊车互透提拉针法在改善周围性面瘫症状、提高患者生活质量方面可能优于单纯常规针刺方法。SEO等［36］通过比较针灸组和对照组之间的收缩压和舒张压变化来评估针刺的效果，调查针灸治疗患有高血压前期和1 期高血压的绝经后妇女的降压效果和安全性。CHIU等［37］研究发现，针灸在减轻头晕和眩晕的不适和VAS 方面具有显著的即时效果，为针灸治疗急性眩晕的有效性和安全性提供了临床证据。SUI 等［38］基于真实世界数据检验针灸治疗与2 型糖尿病病死率之间的关联，结论显示针刺联合其他药物与糖尿病患者病死率呈负相关，但无统计学意义。HUANG等［39］基于人群进行回顾性队列研究，调查有和没有接受针灸治疗抑郁症患者的帕金森病发病率，结果显示针灸治疗显著减少了抑郁症患者帕金森病的发展。

3 队列研究在针灸领域应用的特点

3.1 探讨针灸治疗的优势病种

通过大样本量的队列研究得出，针灸在治疗脑血管疾病、疼痛类疾病、不孕症等妇科疾病及各种慢性功能性疾病方面效果明显。并且可以在施治过程中充分发挥针灸整体调节、辨证论治的特色，在一定程度上降低终点事件发生率、减少继发病及并发症、延长患者生存期、提高生活质量。目前越来越多的慢性难治性疾病发展成为临床常见病，也趋向流行病，易形成队列进行研究；且临床实践中治疗多样化，队列研究的特点就是无随机分组，不采取盲法，允许个体化治疗，允许较长时间的随访观察，可以更好地反映真实诊疗环境中针灸干预的临床效果。因此在队列研究的设计中，针灸多作为补充替代疗法应用于治疗慢性难治性疾病的研究。

3.2 评价针灸的实际临床疗效

队列研究的结局指标如生存率、病死率等，相对简单且易于测量，在治疗措施方面，比RCT更满足患者的选择偏爱，符合针灸辨证论治、因人制宜的特点，更接近“真实世界”［40］。近年来研究者们设计了大量队列研究评价针灸临床疗效，在心脑血管疾病评价中，队列研究能够实现对患者的长期随访，观察针灸长期疗效，通过脑卒中复发情况、肢体症状改善情况等指标评价针灸临床疗效；在疼痛类疾病方面，队列研究常通过评价症状缓解程度，与对照组相比的手术率、不良反应发生率及生活质量评价等进行针灸临床疗效评价；在妇科疾病方面，运用队列研究发现针灸治疗可有效改善卵巢储备功能，缓解绝经期患者症状。对于常规药物无效的患者，针灸常作为替代疗法进行使用，或作为辅助治疗，减少西药的使用，具有更高的安全性。系统评价针灸临床疗效研究得到越来越多研究者们关注与重视，可以为针灸治疗相关疾病的临床指导提供研究证据。

3.3 筛选较优的治疗方案

筛选最优的治疗方案，即通过大样本的队列研究，可以探讨针灸最佳方案，为临床治疗提供证据，如确定针灸具体的穴位、治疗的频率、针灸时长以及是否采取针药合用等联合治疗。一般试验性临床研究能够在理想环境下系统地对不同治疗方案的治疗效果进行对比，但在实际的针灸临床实践中，由于患者病情变化复杂，个体差异性不可避免，对患者采取的干预措施难以保证统一，故一般会采用大样本量的队列研究，比较实际临床实践中不同治疗方案之间的疗效差异，选择较优的治疗方案为临床治疗提供指导。

4 队列研究在针灸领域应用的思考

针灸疗法是中医学一种重要的治疗方法，受到了国内外研究者的青睐，在临床实践过程中，由于个体差异，针灸因人制宜，有各种各样的因素会影响到针灸的临床疗效，除了患者自身的各种因素，还包括针灸方面的相关因素。应用队列研究，可以探讨这些影响因素与针刺疗效之间是否或在多大程度上具有关联性，并探讨在不同影响因素及个体差异的存在下针灸疗效和结局有何改变，从而有助于为针灸这一传统外治法的有效性及科学性提供证据，有利于全面了解队列研究在针灸相关领域的热点及趋势。本文通过整理分类并分析相关文章，证明了将队列研究应用于针灸领域是可行且具有前景性的，值得研究者进一步推广应用。这些队列研究试验结果都能得出“针灸有效”的结论，表明了队列研究由于能够真实模拟临床实践环境，有利于针灸方面在实际临床环境的研究。队列研究的独特优势即表现为更贴近实际诊疗过程，在诊治过程中以患者为中心而不仅仅看重疾病相关指标或结局指标，适合中医药复杂干预、个体化辨证论治的诊疗特点，是一种更接近真实诊疗实践的观察性研究方法［41］。当然队列研究自身也存在局限性，包括样本量大、研究周期长、开放度高、允许偏倚等特点带来的数据缺失等问题。由于针灸临床研究本身及队列研究方法的局限性，队列研究在针灸相关领域的研究应用目前仍然是初期阶段，为提高研究质量，达到指导临床的目的，还需要科研工作者的不断探索与努力。