中医药治疗酒精性肝病研究进展

王艳丽，宁宇，丁莹

（黑龙江护理高等专科学校，黑龙江 哈尔滨 150000）

酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是由于长期大量饮酒导致的中毒性肝损伤，其中包括酒精性脂肪肝（AF）、酒精性肝炎（AH）、酒精性肝纤维化（AHF）与肝硬化（AC）。本病初期表现为肝细胞脂肪变性，进而发展为酒精性肝炎、肝纤维化，最终发展为肝硬化甚至肝癌。目前，西医治疗酒精性肝病的途径较单一，多采用能量支持、加速乙醇-乙醛-乙酸代谢、降低免疫反应减轻二次打击、抗过氧化和对症治疗等方法来缓解症状［1］，但疗效欠佳。而中医采用整体观念和辨证论治，通过方剂用药配伍规律，在酒精性肝病的治疗方面凸显出巨大优势。故本文主要对中医药治疗酒精性肝病的相关研究进行综述，希望为临床治疗酒精性肝病提供更多参考。

1 病因病机

《诸病源候论》中提到：“酒性有毒，而复大热，饮之过多，故毒热气渗溢经络，浸溢脏腑，而生诸病也”。中医学认为，酒乃湿热有毒之物，长期过饮则湿热酒毒内蕴，伤害脾胃，日久则肝、脾、肾三脏失调，导致肝肾阴亏，耗伤气血，继而阴损及阳、阴阳两虚［2］。酒精性肝病可归属于“伤酒”“胁痛”“积聚”“酒癖”“酒胀”“酒疸”“酒臌”等范畴。《症因脉治·内伤黄疸》中首次提到“酒疸”，描述为：“身目俱黄，心热足热，懊时时欲吐，小便赤，腹满，鼻燥，胸中热痛，下之，久久为黑疸，目青面黑，心中如啖蒜状，大便黑，皮肤不仁，此皆酒疸之症。酒疸之因，其人以酒为事，或饥时浩饮，大醉当风、入水，兼以膏粱积热，互相蒸酿，则酒疸之症成矣”。《诸病源候论》中提到：“夫酒癖者，因大饮酒后，渴而引饮无度，酒与饮俱不散，停滞在于胁肋下。结聚成癖，时时而痛，因即呼为酒癖。其状，胁下弦急而痛”。《景岳全书》中提到：“诸臌之中尤以酒臌最难治之”。由此可见，早在数百年前，古人就意识到了过量饮酒的危害。

近代许多医家对酒精性肝病有了新的认识。刘光伟教授从脾胃来论治本病，他认为本病以湿邪贯穿疾病全程［3］。早期为过量饮酒，酒毒中湿热之邪损伤脾胃，中期气、血、痰相互搏结导致湿、热、瘀、虚相互作用，纵酒不止的后期为气、血、水互结而成。卢秉久教授在辨证论治的思想指导下，认为酒精性肝病不同病变阶段分别属于“酒痞”“酒癖”“酒臌”范畴［4］。因长期嗜酒过度而致“湿热内生”，脾失健运，胃失受纳，不能很好腐熟水谷精微，日久湿热酒毒进一步影响气血运行，此时肝失疏泄、脾失健运致脉道不通，阻滞气血津液运行及输布而致“气滞血瘀”，酒毒化湿携热相互搏结，停滞于胁下，结为积块，病情继续拖延，瘀血痰湿相互搏结滞于脘腹而致脾、胃损伤，气血亏损日久而致肾伤，最后致肝、脾、肾同病。周文伟等［5］认为，禀赋不足、脾胃虚弱为本病的内因，湿热酒毒之邪为本病的外因，脏腑虚弱受损为本病的主要病机。

故此，酒精性肝病是由于长期大量饮酒，酒毒湿热之邪伤肝损脾，肝失疏泄与脾失健运，气血不和，痰湿内生，痰湿热相互搏结［2］，最终导致形成本虚标实或虚实夹杂之证。其中先天的禀赋不足，脾胃虚弱，后天的长期过量饮酒形成的“湿热体质”，脏腑功能失调为本病的发病基础，且脾胃虚弱为本病的基本病机。

2 辨证分型

明代王肯堂《证治准绳·积聚》云：“治疗是病必分初、中、末三法”。《医学心悟》亦云：“方从法出，法随证立”。许多医家根据不同阶段证候的不同，结合中医辨证论治的独特优势，对酒精性肝病辨证分型论治。

李丹青等［6］认为本病初期以肝郁脾虚、湿郁互结为主要临床证型，治法以疏肝理气、健脾化浊为主；基本方药为党参、白术、当归、白芍、柴胡、陈皮、半夏、茯苓、枳实、生山楂、葛根、川楝子及藿香等；临床上可选用逍遥散、小柴胡汤及柴胡疏肝散等随证加减治疗。中期以湿热痰阻、气滞血瘀为主要临床证型，治法以清利湿热、化瘀通络为主；采用的基本方药为柴胡、白芍、白术、红花、赤芍、黄芪、党参、川芎、虎杖、枳椇子、砂仁、厚朴、青皮、丹参、桃仁、茵陈、栀子、佩兰、蒲公英、陈皮、茯苓、香附、五灵脂、蒲黄、大腹皮及鳖甲等；临床上选用茵陈蒿汤和膈下逐瘀汤进行随症加减，可以起到很好的疗效。末期即晚期的主要临床证型为湿热痰阻、气滞血瘀，治法以扶正固本、行气化瘀、逐水利湿为主，并且考虑到病情应注意扶正祛邪，标本兼治；基本方药为柴胡、党参、黄芪、砂仁、白术、郁金、虎杖、枳椇子、厚朴、川楝子、生大黄、何首乌、附子、茵陈、桃仁、大腹皮、泽泻、猪苓、丹参、赤芍、当归、白芍、柴胡、陈皮、半夏、茯苓、枳实、五灵脂、蒲黄炭、鳖甲和冬虫夏草等；临床上可以用复元活血汤合连朴饮加减进行治疗。

方子燕等［7］认为本病应把祛瘀解毒贯穿治疗的始终，并根据该病的临床表现，按以下四种类型进行辨证治疗。①酒湿瘀积型：治以疏肝理脾、清热解毒；②湿热毒瘀肝络受损型：治以清热解毒、祛瘀和络；③肝阴亏损瘀毒内积型：治以养阴柔肝、解毒消瘀；④水瘀互结脾肾阳虚型：治以通阳利水、消瘀解毒、健脾和营。

蒋琴等［8］认为对于本病的治疗，早期应以清热解毒、祛瘀化湿为主，可用小柴胡汤加减；中期应为疏肝理气、清热活血为主，采用平胃散合龙胆泻肝汤加减；后期以行气活血、攻补兼施为主，常用一贯煎合膈下逐瘀汤加减来治疗。

虽然每位医家的辨证思路都不一样，但从中医的整体观念而言，最终目的均是扶正祛邪，调和肝、脾、肾，从而治愈疾病。

3 方剂治疗

3.1 葛花解酲汤

在治疗酒精性肝病中，最具代表性的就是李东垣创立的葛花解酲汤（由葛花、泽泻、猪苓、茯苓、砂仁、豆蔻、青皮、陈皮、木香、干姜、神曲、人参及白术组成），治疗“饮酒太过，呕吐痰逆，心神烦乱，胸膈痞塞，手足战摇，饮食减少，小便不利”。主张发汗并利小便，“上下分消其湿”，兼有扶正之功效。“止当发散，汗出则愈，其次莫如利小便，二者上下分消其湿”的方法，使其清宣与利水并行，以分消酒湿为主。此方充分体现了李东垣攻补兼施的治法。

张明昊等［9］将小鼠分为醉酒模型组、对照组与葛花解酲汤组，探讨葛花解酲汤的解酒护肝效应，并比较常规指标的效应差异。结果发现，葛花解酲汤组翻正反应、耐受时间、消失持续时间、睡眠潜伏时间和持续时间均得到了显著的改善。可见葛花解酲汤可以减缓酒精对大脑的刺激作用，具有显著的醒酒、防醉与保肝护肝的作用。

许皖［10］从葛花解酲汤中的君药，即葛花与枳椇子的配伍剂量出发，采用一次白酒灌胃和多次白酒连续灌胃来复制急性酒精性肝损伤模型，测定对急性酒精性肝损伤小鼠酒后不同时间血清中ALT、AST、ALP、CHO、TG、ALB 与TP 的含量影响，从而确定两者配伍对解酒保肝的作用。结果发现，葛花-枳椇子（2∶1）组在解酒护肝方面效果最优。

邹尚亮研究表明，葛花解酲汤可加快急性中毒小鼠的酒精代谢速度，对于慢性酒精性肝损伤的肝组织病理形态改变有很好的治疗效果，且君药葛花对乙醇脱氢酶的升高具有特效性，对促进乙醇的分解有重要作用［11］。

上述实验研究表明，葛花解酲汤具有明显的解酒与保肝护肝的作用，并且对酒精性肝病的预防及治疗有积极的作用。

3.2 小柴胡汤

小柴胡汤以“往来寒热、胸胁苦满、默默不欲饮食、心烦喜呕、口苦、咽干、目眩、脉弦”为主症。此方由柴胡、黄芩、人参、炙甘草、半夏、生姜和大枣组成。柴胡为本方的君药，其性味辛苦酸，微寒，归肝、胆经。柴胡尤其善走半表半里，为治疗少阳病的要药，与黄芩配伍既可透达少阳在表之邪，又可清泄少阳在里之热。原方柴胡与黄芩的比例为8∶3，正邪兼顾，为和解少阳的代表方剂。此方有疏肝利胆的作用，现代临床常用于治疗肝病，而酒精性肝病最先累及肝脏，随着现代研究的深入，小柴胡汤及其加减也更多地应用于酒精性肝病的治疗中。

现代研究表明，小柴胡汤在防治肝病方面有抑制纤维化发展、改善肝损伤、抗炎、抗病毒和抑制脂肪的生成等作用［12］。

张珊珊等［13］选取86 例酒精性肝病患者随机分为观察组和对照组。观察组患者给予小柴胡汤加减治疗，对照组服用硫普罗列宁片，治疗2 个月后，观察组患者疗效显著，小柴胡汤不仅可以改善肝的功能状态，且用药安全性高，相比硫普罗列宁不良反应小。

有实验表明，小柴胡汤的含药血清能够抑制肝星状细胞活化，可以改善大鼠的肝纤维化，减轻肝损害［14］。

3.3 茵陈五苓散

茵陈五苓散原方记载于《金匮要略》，主要功效为温阳化气、利湿行水。此方由茵陈、泽泻、白术、猪苓、茯苓和桂枝组成。茵陈通利小便，泽泻利水排浊，尤泻肾浊，配猪苓和茯苓加强利水之功效，白术以健脾利湿，桂枝温通血脉、温阳化气。

吴景波［15］认为，茵陈五苓散既可有效帮助湿热蕴脾型酒精性肝病患者改善肝功能指标，不能缩短患者临床治疗时间，最大程度保证了患者肝功能不会受到药物性伤害，有利于提高患者的生活质量。这与韩方方等研究结果一致［16］。

ZHANG 等［17］通过对肝纤维化代谢组织学的研究，发现本方可通过促进尿素循环、减少血氨积累、减少氧化应激、改善甘油磷脂代谢等，从而治疗肝纤维化。

4 单味中药治疗

近年来，越来越多的研究发现许多中药单体对于解酒、保肝以及治疗酒精性肝病方面具有显著效果。且具有多途径、多环节、多靶点和低毒副作用的独特优势。

4.1 枳椇子

枳椇子为鼠李科植物枳椇（Hovenia acerbaLindl.）的干燥成熟种子，其首次记载于《唐本草》，味甘、性平，归胃经，有解酒毒、止渴除烦、止呕逆、利水消肿之功效。QIU 等［18］通过实验表明，枳椇子提取物可通过调节大鼠肠道-肝轴的异常从而改善慢性酒精性大鼠肝损伤。首先显著地逆转了酒精引起的肠道微生物区的改变，恢复肠的屏障功能，很大程度地降低了肠源性内毒素的吸收，从而减少酒精对肝脏的毒性；其次显著抑制了TLR4 通路及相关炎症介质的激活，以发挥其保肝的作用。有研究者通过连续14 d给予大鼠白酒来建立酒精性肝损伤模型，通过超高效液相色谱仪、质联用仪与UPLC-MS 技术测定各组大鼠肝脏组织生物样品，寻找酒精性肝损伤相关生物标志物，最后通过代谢组学发现枳椇子可通过调节脂质代谢、三羧酸循环、磷脂代谢、氨基酸代谢和能量代谢等方式预防酒精性肝损伤，即有明显的保肝作用［19］。

4.2 葛根

葛根为豆科葛属多年生的落叶藤本植物野葛［Pueraria lobata（Willd.）Ohwi］或甘葛藤（Pueraria thomsoniiBenth.）的干燥根，味甘，性辛、凉，归脾、胃经，有解酒毒、解肌退热、生津止渴、透疹、升阳止泻、通经活络之功效。LIU 等［20］在造模成功的酒精性肝损伤斑马鱼身上，使用葛根的提取物葛根素及其黄酮类化合物进行干预。结果表明，葛根素及黄酮类化合物能显著降低斑马鱼的脂质积累和总胆固醇、甘油三酯水平、降低了炎症因子含量，并可以通过调节酒精和脂代谢减轻酒精导致的肝脂肪变性，这说明葛根对于酒精性肝病的初期治疗有很好的效果。李杨等［21］通过实验发现，葛根汤颗粒可以明显降低小鼠肝组织中MDA 含量，降低血清中AST、ALT、TC、TG 和ALP 水平，提高肝组织中SOD 活性，其机制可能为抗氧化作用。葛根的提取物（葛根水提物和葛花水提物）也对酒精性肝损伤有一定的保护作用。

4.3 五味子

五味子为木兰科藤本植物北五味子［Schisandra chinensis（Turcz.）Baill.］的成熟干燥果实，是著名的滋补性中药。YUAN等［22］发现，五味子酸性多糖可以显著降低酒精所致小鼠的损伤肝细胞和HepG2细胞的AST、ALT 水平，并能明显改善酒精导致的血清、肝组织和HepG2细胞的病理改变，对于CYP2E1蛋白的上调有很大的抑制作用。表明五味子酸性多糖对于小鼠的酒精性肝细胞损伤有很好的保护作用。有研究者通过实验发现，五味子与泽泻联合用药，可显著增加小鼠肝组织的GSH水平，显著降低TG水平，改善小鼠的肝脏脂肪代谢，对酒精诱导的急性肝损伤具有显著的保护作用［23］。五味子还可以通过减少氧化应激和改善抗氧化防御，通过激活NRF 2-are途径来保护因酒精导致的肝损伤［24］。

5 相关中药有效成分的研究

有研究者采用分离纯化五味子酸性多糖分级产物，HE染色观察酒精性肝损伤小鼠肝脏组织病理学变化的方法，发现SCAP-2 各剂量组小鼠肝细胞排列整齐，整个肝细胞胞浆疏松化明显减轻，表明SCAP-2可以改善酒精诱导的小鼠肝脏病理形态学变化，对酒精性肝损伤有明显的保护作用［25］。

现代药理学发现，茵陈及其单体化合物可调控PI3K/Akt/NF-κB 信号通路，影响Caspase-1、Smad3等蛋白和iNOS、COX-2、TNF-α 等细胞因子的表达，有显著的保肝利胆、增强抗纤维化、抗肝脏损伤、抗炎、抗病毒、抗肿瘤以及清除乙醛等作用［26］。

KIM 等［27］为了探讨人参皂苷F2（GF2）对于酒精性肝病的作用机制，将小鼠诱导为酒精性肝损伤，用血清生化和免疫组化的方法分别检测肝损伤程度、巨噬细胞和中性粒细胞的浸润程度。结果发现，GF2 治疗可以使巨噬细胞和中性粒细胞明显减少，调节性T 细胞（Tregs）频率增加，IL-10 和Foxp3s 的mRNA 表达显著增加，但产生IL-17的T细胞（Th17）减少，表明GF2可通过增加IL-10 的表达和Tregs，降低Th17 细胞来减轻酒精性肝损伤。

段仁杰等实验表明，苦参素可以降低肝纤维化大鼠肝组织中MEF2A 和MEF2C 表达水平（P＜0.05），同时还具有抑制HSC 活化的作用，从而起到抗纤维化和保肝的作用［28］。

6 小结

对于酒精性肝病的治疗，无论是分期论治、分型论治还是辨证论治，中医药方法都起到了较好的治疗作用，缓解了患者的病痛，在提高患者生存质量上也有很好的效果，充分显示出了中医药治疗酒精性肝病的独特优势。根据四诊合参、复方用药配伍运用和辨证论治使其方法更有针对性，且中医药相对西医药具有治疗更安全、疗效更显著、副作用更小等优势，具有更广阔的治疗与应用前景。但由于目前酒精性肝病的分型不够明确，临床对其病因病机的认识不够全面，尚无统一标准，研究也不够深入，所以仍需要进一步研究。