饮酒会加速肿瘤恶化

近期，中山大学符立梧团队在Advanced Science发表了题为“Aldehyde Dehydrogenase 2 Mediates Alcohol‐Induced Colorectal Cancer Immune Escape through Stabilizing PD-L1 Expression”的论文，该研究发现酒精可在体内、外诱导结直肠癌（CRC）细胞的程序性细胞死亡受体1的配体1（PD-L1）表达。该研究表明，暴露于酒精会诱导醛脱氢酶2（ALDH2）的表达，这是一种参与酒精代谢的关键酶，并且在鼠CRC模型和患者中淋巴细胞浸润水平较低。

CRC患者的肿瘤组织中ALDH2和PD-L1蛋白表达呈正相关。从机制上讲，ALDH2通过与PD-L1的细胞内部分发生物理相互作用并抑制由E3泛素连接酶Speckle型POZ蛋白介导的蛋白酶体依赖性降解来稳定PD-L1蛋白的表达。重要的是，抑制ALDH2会降低CRC细胞中的PD-L1蛋白并促进肿瘤浸润性T细胞的浸润。这些发现突显了ALDH2在促进酒精介导的肿瘤逃脱免疫监测和促进肿瘤进展方面所起的关键作用。

流行病学证据表明，酗酒是CRC最重要的危险因素之一。过量饮酒与免疫抑制有关，从而消除了针对肿瘤形成的免疫监视。据报道，酒精会损害T细胞的功能和活化，并诱导T细胞凋亡。但是，酒精介导T细胞功能障碍以促进CRC免疫逃逸的确切机制尚不清楚。

在本研究中，酒精被证明可诱导CRC细胞中PD-L1表达。酒精暴露后，携带CRC肿瘤的小鼠对抗PD-1治疗表现出更高的反应。还发现饮酒可在CRC患者的小鼠和肿瘤组织中诱导ALDH2表达。此外，发现ALDH2可以促进PD-L1蛋白的稳定性。重要的是，已证明ALDH2抑制和PD-1/ PD-L1检查点抑制剂的组合可增强效应免疫细胞的抗肿瘤活性。总而言之，研究结果表明，饮酒可以诱导ALDH2并随后上调CRC中的PD-L1表达，从而使其免受免疫监视。另外，ALDH2的抑制与抗PD-1疗法的结合可被用作增强CRC患者尤其是酒精人群的免疫阻断治疗的新策略。