从“阴成形”论治化疗间期多发性骨髓瘤

刘婷婷 黄 河 刘朝霞

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种骨髓浆细胞恶性增殖性疾病，常以高钙血症、骨痛、贫血、肾脏损害及反复感染等为临床表现，严重危害患者健康[1]。该病属中医“骨痹”“虚劳”“骨蚀”等范畴。西医治疗MM 使总生存期从之前的2～3 年延长至现在的8～10 年[2]，但治疗相关不良反应仍难以避免。研究显示，MM 治疗相关的乏力、疼痛、手足麻木等症状发生率在2.1%～72.9%[3]，影响患者生活质量，严重者致使治疗中断[4]。而中医可从化疗间期切入，发挥优势，达到减毒增效的作用。本文就化疗间期MM的辨治经验总结如下。

1 MM 发病的渊源

《黄帝内经》有言：“邪之所凑，其气必虚。”目前普遍认为，虚为MM 发病基础，痰、瘀、毒是MM 起病的关键[5-7]。MM 多发于老年患者，患者或因先天不足，或因后天失养、烦劳过度、感受六淫邪毒等，痰毒瘀邪客滞于骨髓，稽留于筋骨之间，精髓无以化生，气血不能周转，筋骨失养而发病。

2 “阴成形”的太过与不及是化疗间期MM 的病机特点

阴阳为万物之纲纪，变化之父母，人体生命活动的进行有赖于阴阳生化。“阳化气，阴成形”，阴具有静止、寒凉、晦暗、有形、凝滞的特性，在人体生理层面而言，阴则是具有凉润、敛聚等作用和趋向的极细微物质和能量，如精血精液等精微物质以及有形之体的统称[8]，精血精液的化生、汗涎二便的正常排出都是“阴成形”的生理表现。然化疗间期的MM 常因西药应用呈现正气更虚，阴阳失调的状态，刘朝霞根据临床经验，认为出现这种病理状态的症结为“阴成形”的太过或不及。

2.1 “阴成形”太过，易致阴积 MM 起病相对隐匿，毒瘀客体日久，加之细胞毒药物及免疫调节药物等西药的作用，使得MM 化疗间期患者呈现出正气更虚，邪气亦有余的特点，且正虚运化不及又生痰浊血瘀等有形之阴邪，此谓“阴成形”太过，疾病整体呈现本虚标实，虚实夹杂的状态。《难经》指出“积者，阴气也……其始发有常处，其痛不离其部，上下有所终始，左右有所穷处”，可见阴积致病具有发有定处，固定不移的特点。刘朝霞在临床实践中发现，平素感受过多寒邪或阳虚体质的MM 患者，在治疗后，阴阳不能自和，阳气更易耗损，无以温煦机体，易生有形阴邪。在处方上，重视应用温阳健脾药物，并灵活应用活血化痰祛瘀通络之品，以祛除阴邪，使阳气生发，条达于四末，使阴阳得以和合互济。

2.2 “阴成形”不及，易致内热或失“荣” 糖皮质激素（glucocorticoid，GC）目前被普遍认为具有“阳”的属性[9-10]，在MM 治疗中扮演重要角色。“阳盛则阴病”，GC 的长期大量应用会导致机体阳亢，从而耗伤阴液[9，11-12]。若MM 患者平素体质偏于阴虚或气虚，则在GC 治疗中更易表现出阴虚内热的症状，在化疗间期四诊合参，对于有虚热象者，应酌加生地、玄参等养阴之品以“壮水之主，以制阳光”。

此外，朱震亨在《金匮钩玄》中讲到：“荣者，水谷之精也……源源而来，生化于脾，总统于心，藏于脾肝，宜布于肺，施泄于肾，灌溉一身”，荣气行于脉中，外荣肢体，内充脏腑。MM 患者浆细胞恶性增殖，破坏骨钙质，易致高黏滞血症、高钙血症，经西药治疗，肿瘤细胞大量裂解，高尿酸血症等随之而来。加之西药应用，对患者血象造成一定影响：有回顾性研究显示以新药为基础方案治疗的MM 患者三系血细胞减少风险显著增加[13]。化疗过程中杀伤的肿瘤细胞可作为阴邪的一类，若不能及时排出机体，则易袭阴位，如糟粕入血，则荣气无以为载，筋骨肌肤等则会失于濡养，糟粕下注，易产生水肿等水液潴留的表现。综上所述，“阴成形”不及致使失荣，既可致精血亏虚，又可兼见邪实之象，临床治疗须注意甄别，不可见虚补虚，更是要力求祛除“阴成形”不及时共存于机体的病理产物，才能达到补虚、调平阴阳的目的。

3 综合辨证 探寻疾病本质；分型论治 发挥同病异治特色

刘朝霞基于经典理论，结合多年临证经验，认为该病病位在骨髓，病机关键为“虚损”“余毒”“痰浊”“血瘀”，病性虚实夹杂，采用八纲辨证、脏腑辨证与气血津液辨证相结合的方法，在“阴成形”的理论基础上，将化疗间期MM 辨分为四型：（1）肾虚血瘀，（2）脾肾阳虚，（3）肝肾阴虚，（4）气血亏虚四型。治疗上注重标本同治，以扶正为主，并兼顾滋“阴”清“阴”，清解余毒，清透虚热，气血阴阳共调。肾虚血瘀者，宜益肾活血，清髓通络；脾肾阳虚者，宜温补脾肾，活血通络；肝肾阴虚者，宜滋肝补肾，降火通络；气血亏虚者，宜补行气血，益髓填精。

4 遵循“辨证论治 因人制宜”规律 讲求个体化治疗

4.1 肾虚血瘀型 肾为先天之本，是人体生命活动及生理运动之原动力。肾虚则五脏六腑俱虚[14]，邪毒滞留，阻滞气血，形成血瘀的病理产物，沉滞于四肢末节、腠理分肉；又因化疗药物的应用，机体正气受到一定程度损伤，加重本虚，无力供养筋骨。此型辨证要点为腰痛明显，也可伴四肢关节疼痛或手足麻木，痛有定处，患者常因疾病而精神紧张，面色不荣，口干，眠差，大便干，或排便无力，舌黯，少苔，脉沉弦或细。方选自拟益肾活血清髓方。处方上应尤其注意平衡扶正与驱邪，适量加大补虚或逐邪之品的用量，个体化用药。

4.2 脾肾阳虚型 MM 发病多为中老年人群，年龄多集中在50～79 岁[15]。肾寓元阳，为五脏六腑阳气的根本，老年肾虚命门火衰，阳不化气，痰浊、瘀血等有形阴邪易积滞于机体阳气较为薄弱之处，如下肢或四末[16-17]。此型辨证要点为神疲气短，少气懒言，面色晄白，纳呆，恶心，甚则呕吐，腰部冷痛，肌肉酸痛，也可见四末麻木，畏寒，下肢或足踝浮肿，小便清长，可见次频，大便溏薄，舌淡胖，苔白润，脉沉。方选真武汤加减，对于冷痛明显，肌肉酸痛者，加用桂枝温阳通脉。

4.3 肝肾阴虚型 肾为水之下源，肝为血之府库，MM 患者化疗前常伴较高肿瘤负荷，初始诱导治疗多选用含激素的一线治疗方案，易耗伤真阴[18]。肝肾阴虚，则生虚热，如张锡纯所谓“阳升阴不降”；阴血亏虚，手足末节则失于润养，肠腑亦见津亏之象；真阴不足，阳不入阴，阴不敛阳，夜寐困难。此型辨证要点为低热，口干，耳鸣，手足麻木，五心烦热，入睡困难，大便干结，舌黯红，少苔，脉细数。虚火因其无水，当补水配火[19]，方选知柏地黄丸加减，肌肤麻木不仁者可酌加当归、生地活血养血生津，使荣气通润。

4.4 气血亏虚型 亦有MM 经大强度化疗后，收效显著，毒邪基本清逐，然虚损日久的气血一时不能得到完充，脏腑精气不足，不荣其华；此外，此型患者易受六淫与时行疫毒侵袭，常易并发各种病毒及细菌感染，对于此型患者，应力求扶助正气，预防外感。此型辨证要点为面色少华，头晕眼花，神疲乏力，心悸气短，腹胀便溏，或有肌肤麻木不仁，舌淡，苔少，脉沉细或沉涩。正所谓“有形之血不能速生，无形之气所当急固”，此型当以补气为要，兼以补血，并注意鼓舞正气，据邪于外。方选黄芪八珍汤加减。兼见便秘者，可加生地、丹皮滋阴化滞通便。

5 病案举隅

患者郑某，男，58 岁，2021 年11 月11 日初诊。现病史：患者于2020 年12 月因颈部外伤查颈椎CT发现溶骨性病变，完善骨髓相关检查，诊为多发性骨髓瘤，于外院完成2 周期化疗（化疗方案分别为：VTD，VRD）。2021 年1 月起于山东中医药大学附属医院血液科继行VRD 方案化疗。刻下症见：患者面色黯，腰部疼痛，夜甚，颈部佩戴颈托，疼痛难以转侧，痛有定处，身重，偶有腹胀，无手足麻木，纳眠差，大便偏干，3 日一行，舌质黯，脉弦。西医诊断：多发性骨髓瘤（IgGк 型DS-Ⅲ期A，ISS-Ⅰ期，R-ISS-Ⅰ期）。中医诊断：骨痹肾虚血瘀证。治以益肾活血清髓通络。予自拟益肾活血清髓方：生黄芪30 g，党参、当归、熟地、杜仲、补骨脂各15g，蛇舌草30 g，蜈蚣2条，陈皮12 g，枸杞子、炒白芍各30 g，甘草6 g。以上7 剂，浓煎100 mL，分早晚2 次温服。2021 年12 月16 日二诊：患者腹胀及身重均基本消失，腰痛明显减轻，颈项仍有疼痛，右胸皮肤可见沿肋间分布密集小疱疹，伴灼热刺痛、拒触，疱皮透亮，口苦，纳可，睡眠因疱疹疼痛不佳，大便通畅，舌黯，苔欠润，脉弦数。患者系骨痹正气不足，感染带状疱疹（腰缠火丹），急则治其标，上方去黄芪、熟地、杜仲、补骨脂、槲寄生、当归，加柴胡12 g，黄芩9 g，丹参30 g，龙胆9 g，7剂，用法同上。2021 年12 月23 日三诊：患者疱疹较前瘪小，部分破溃，刺痛减轻，灼热感不甚，口不苦，大便不稀，继服上方10 剂，疱疹基本消退。患者后继续行化疗至成功进行自体造血干细胞移植，现成功进入移植后维持治疗阶段。

按：《黄帝内经》言：“生病起于过用。”患者既往多年从事重体力劳动，体力长期过度消耗，阴精阳气随之消损，正虚邪入且难以清除，为骨痹的发病提供了基础，如《生气通天论》云“因而强力，肾气乃伤，高骨乃坏”。本病虚瘀相兼，肾虚为本，血瘀为标。此病例血瘀病因有二：一是患者颈部外伤，直接造成局部的瘀血阻滞经气；二是肾虚致瘀，骨痹起病隐匿，诊断时常已造成严重脏器损害，故属病程日久，久则致虚致瘀。《医林改错》云“元气即虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀”，《古今医鉴》云“元气虚，则不能运动其血，血遂不行，而停滞不散”，皆是此理。患者肾气虚损，无力鼓动血液运行，久而致瘀。血瘀经气不利，不通则痛，故见骨痛，瘀血属阴，故入夜痛甚，血瘀脉络气血不充，故见身重。患者系初诊骨痹合并外伤，症状明显，加之已行化疗，正气更伤，不良反应较重，精神紧张，忧思过度，肝失调达，气机不畅，肝木克土，脾失健运，故见纳差，腹胀。患者多次采用含激素的化疗方案，耗伤阴液，故见口干，便干。

处方分析：“血气者，喜温而恶寒，寒则泣而不能流，温则消而去之”，刘朝霞拟定益肾活血清髓方，方中杜仲甘温，善补肝肾，强筋骨；黄芪甘、微温，补气而生血、行血；党参甘平，健脾益气生津；且芪、参二药同归肺、脾经，共益肺脾之气，使脾气旺能“散精”，肺气旺则能“朝百脉”；三者共为君药，共奏益气养血，滋肝补肾之功。补骨脂归肝、肾经，能补肝肾，健筋骨，熟地、枸杞子甘润以滋阴益肾精。当归甘辛润，补血兼行血，为血中之气药，与黄芪合用，兼取行滞通痹之效。炒白芍调和肝脾，柔肝止痛，白花蛇舌草活血止痛，诸药俱为臣药，共奏补益肝肾，祛瘀止痛之功。陈皮佐理中气，蜈蚣内走脏腑，外走经络，开通瘀结[20]，共为佐药。甘草调和诸药为使。全方寒热并用，而又偏温，能行能补，辛苦并用，行散阴邪兼清瘀热，力求调平阴阳，补肾益精而不恋邪，活血化瘀而不伤正。二诊患者除原症状外，展现肝胆热象，原方去熟地、补骨脂等温补滋腻之品，留用党参、陈皮等健脾理气之药，以丹参易当归，又增凉血之功，并加用柴胡、黄芩、龙胆清泻肝胆之热，贴合多发性骨髓瘤化疗患者机体免疫力低下的发病基础，契合临床，收效甚佳。

总之，MM 化疗间期患者不适症状呈多样化，中医从“阴成形”的过与不及辨证论治，治疗上注重温肾祛阴邪，滋肾降阴火，调平阴阳，挈其纲领，体现“因时制宜”的特色，为临床患者带来获益。