再喂养综合征在危重疾病中的研究进展

王清源 谢吐秀 魏 捷 吕菁君

1.武汉大学人民医院急诊科，湖北武汉 430060；2.武汉大学人民医院全科医学科，湖北武汉 430205

再喂养综合征（refeeding syndrome，RFS）于1948 年由Burger 首次提出，与禁食后重新进食有关[1]。有研究表明，严重营养不良的个体在重新喂养后2～5 d 内可出现RFS[2]。RFS 源于电解质紊乱和液体分布异常，可出现多器官功能障碍，且病情严重程度取决于个体的营养不良程度和合并症[2]。据统计，RFS 患者中严重营养不良患者占48%，重症监护病房（intensive care unit，ICU）患者占34%，神经性厌食症（anorexia nervosa，AN）患者占33%，癌症患者占25%[3-4]。约50%危重患者被归类为患RFS 高或极高风险，且随着风险级别的升高，其30 d 住院死亡率显著增加[5]。早期识别危重患者的RFS 风险，并给予最佳的再喂养方案对改善其预后是至关重要的。本文综述了RFS 的定义、病理生理学、临床表现、RFS 的高危因素及RFS 在常见危重疾病中的研究进展。

1 RFS 的定义

RFS 既往的定义存在争议，从单独的低磷血症到严重的低电解质血症及体液失衡和/或器官功能障碍，仅低磷血症被普遍认为是RFS 的一个特征[6]。直到2020 年，美国肠外和肠内营养学会（American society for parenteral and enteral nutrition，ASPEN）对RFS提出了统一定义：①一种或多种血清电解质（包括磷酸盐、钾或镁）浓度降低；②在开始增加能量摄入后5 d 内发生，同时满足以上两点即可诊断[3]。此外，RFS的严重程度被分为轻度（低于正常值10%～20%）、中度（低于正常值20%～30%）、重度（低于正常值＞30%和/或器官功能障碍和/或硫胺素缺乏症）[3]。根据ASPEN定义，在治疗后5 d 内，相应血清电解质浓度低于正常值10%即可诊断RFS；且硫胺素缺乏合并任何程度的电解质紊乱均可定义为重度RFS。

2 RFS 的病理生理学和临床表现

目前RFS 的病理生理学尚不完全清楚，可能与长时间禁食患者重新喂养后机体由分解代谢转变为合成代谢有关。在营养缺乏或供应不足初期，血糖和胰岛素水平下降，胰高血糖素浓度不断提高，可通过分解肝糖原和启动糖异生途径来供能。随着禁食或营养摄入不足时间的延长，体内电解质及微量元素不足的问题才逐步显现。但是，当机体突然恢复外源性碳水化合物的供应时，会增加胰岛素分泌，继而出现电解质紊乱。一方面，胰岛素可激活葡萄糖转运蛋白，镁作为辅助因子，可将葡萄糖和钾转运至细胞内，并促进钠的排出；另一方面，胰岛素的释放还可刺激合成代谢过程，导致机体对矿物质和辅酶的需求大大增加，如磷酸盐、钾、镁和硫胺素等[2]。此外，胰岛素还可作用于肾小管引起水钠潴留，进而导致充血性心力衰竭、心律失常和肺水肿。

3 危重疾病中RFS 的高危因素

ASPEN 建议通过评价体重指数（body mass index，BMI）、1 个月内总体重下降百分比、肌肉丢失、脂肪丢失及营养治疗前能量摄入状况等来预测RFS 的发生[3]。近年来的研究表明，危重患者入院时出现再喂养性低磷血症（refeeding hypophosphatemia，RH）的风险很高，已成为ICU 危重患者发生RFS 的独立危险因素。这通常由各种疾病和治疗干预所致，包括饥饿、脓毒症、酒精中毒和戒断、恶性肿瘤、糖尿病酮症酸中毒、静注葡萄糖、使用高营养和利尿剂等[7]。有研究表明，ICU的危重患者一旦并发RH，其28 d 死亡率显著升高，ICU 入住、住院、机械通气时间均延长[8]。这与符加红等[9]的研究结果相似，这可能是由于磷酸盐作为一种主要的细胞内阴离子，在能量产生和转移中起关键作用，一旦发生低磷血症，许多生理过程将不能正常进行。可见，尽早识别危重疾病中的RFS 的高危因素对于防治RFS 十分重要。

4 RFS 在常见危重疾病中的研究进展

4.1 RFS 与AN

AN 是一种复杂而致命的精神疾病，其特点为同时发生的精神疾病和生理变化，几乎可影响到每一个器官系统，死亡率高，缓解率低。其预后与多种可导致能量消耗减少的复杂生理变化有关，且其病情随着BMI 的降低而恶化[10]。有研究发现，AN 患者的血磷水平在重新喂食的第一周内下降到最低点，并且其营养不良的程度与低磷血症的严重程度相关[11]。因此，AN患者发生RFS 的风险很高，且低磷血症是AN 患者营养恢复后最常见的并发症，尤其是体重低于理想体重70%或体重迅速下降的患者[12]。此外，AN 患者还容易出现急性硫胺素缺乏所致的维生素B1缺乏性脑病和器质性遗忘综合征，继而导致永久性认知障碍、低钾血症、低镁血症，以及液体超负荷所致的心力衰竭等[13]。

众所周知，恢复体重是治疗AN 的首要步骤。然而，再喂养方案严重影响着此类患者的病情和预后。一直以来，美国临床提倡对AN 患者采用“低慢开始”分阶段口服再喂养方案，即从30～40 kcal/（kg·d）开始，逐渐提高到70～100 kcal/（kg·d），保证体重以1.0～1.5 kg/周的速度增加，以最大限度地降低RFS 的风险[14]。然而，近年来发现，这可导致喂养不足综合征，表现为患者体重不增加，住院时间延长甚至增加死亡风险[15]。最近的一项大型研究表明，使用目标初始热量≥2000 kcal/d 联合磷酸盐补充剂的加速再喂养方案可稳定体重极轻的AN 成人患者的病情，且未增加RFS 风险[14]。目前的证据支持当前的高热量再喂养方案，然而高热量再喂养方案治疗严重营养不良（即＜70%平均体重）的和/或慢性病的AN 成人患者时，仍应持谨慎态度[15]，其有效性和安全性待进一步证实。

4.2 RFS 与脓毒症

脓毒症作为一种异常宿主保护性免疫综合征，是ICU 最常见的预后差和花费高的疾病之一，亦是RFS的高危因素之一。越来越多的脓毒症患者，尤其是老年人，往往表现为持续性炎症、免疫抑制和分解代谢状态，可出现电解质紊乱、多脏器功能衰竭，甚至死亡[16]。一项有关ICU 脓毒症休克的流行病学研究表明，入院时硫胺素缺乏的患病率为20.0%，在随访期间其患病率增加到了71.3%[17]。除了硫胺素缺乏外，磷酸盐紊乱在脓毒症和脓毒症休克患者中亦极为常见。有研究发现，与低磷血症和血磷水平正常的脓毒症危重症患者比较，入住ICU 第一天出现高磷血症的患者的格拉斯昏迷量表评分显著降低，急性生理学和慢性健康状况评价Ⅱ评分显著升高，血管加压药的使用量增加，机械通气需求亦增加，且患者的ICU 和住院死亡率均显著增加[18]。这与Miller 等[19]的研究结果类似。然而，Padelli 等[20]研究表明，低磷酸盐血症也可显著增加血流感染的ICU 患者的90 d 死亡率，这可能与肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、可溶性白细胞介素受体-2R 及6R 上调有关[21]。脓毒症危重患者如出现低磷酸盐血症，会干扰许多细胞内代谢，继而影响其预后，但如果其血磷水平急剧升高可导致磷酸钙晶体的形成，出现急性肾损伤，加速多脏器功能障碍。可见，血磷酸盐紊乱在脓毒症危重患者中是极为常见的，且其紊乱程度和硫胺素缺乏可作为脓毒症危重患者并发RFS 的预测指标。

目前硫胺素在防治脓毒症和脓毒症休克相关RFS 方面仍无定论。Marik 等[21]研究表明，早期硫胺素联合维生素C、皮质类固醇可有效预防脓毒症危重患者进行性器官功能障碍，并降低其死亡率。然而，最近的一项研究表明，使用维生素C 和硫胺素仅可显著缩短脓毒症危重患者的ICU 住院时间，对住院死亡率无显著影响[22]。此外，尚不清楚给予伴有磷酸盐紊乱的脓毒症危重患者针对性的高或低磷酸盐喂养方案是否可改善其预后。

4.3 RFS 与恶性肿瘤

恶性肿瘤患者本身存在多种与疾病及治疗相关的合并症，尤其是接受放化疗的患者。这些患者由于长期饥饿和/或电解质丢失，营养不良的患病率很高，多数都需要人工营养支持或再喂养干预，容易发生RFS。有研究发现[23]，恶性肿瘤患者中中度或重度营养不良的患病率为30.9%，但仅62.0%的营养不良患者得到了足够的营养支持。头颈部恶性肿瘤[24]或上消化道恶性肿瘤[25]患者因为吞咽困难、吞咽疼痛、抑郁酗酒、癌症高代谢、手术和感染等可导致摄入量减少和代谢需求增加，继而并发RFS 的风险显著增加[26]。有研究表明，20%头颈部恶性肿瘤患者出现了RFS，且72%的患者在再喂养的最初几天出现了低磷血症[27]。这可能与食物中磷供应不足、吸收障碍和肾脏过多地丢失磷有关。除此之外，癌症相关细胞因子诱导的内脏蛋白和骨骼肌萎缩也可导致离子的消耗。

目前临床推荐对于伴有RFS 的恶性肿瘤患者，如有肠内营养适应证时，应以＜50%的蛋白质和能量需求开始，逐步增加营养素和微量元素，还可通过静脉补充矿物质和维生素，尤其是硫胺素和磷；如有肠外营养适应证时，应以5～10 kcal/（kg·d）的热量供应开始，随后逐渐增加能量供应量，直到治疗的第4～7 天达到全部能量需求[28]。当前，恶性肿瘤的发病率已呈逐年上升的趋势，且多数预后极差，其部位、病理类型、分期和治疗手段对RFS 的影响尚不完全清楚，需待进一步探讨。

4.4 RFS 与其他危重疾病

许多危重患者由于继发于长时间摄入不足以及因硫胺素缺乏，可出现RFS，加剧原发疾病病情。Mgerian 等[29]描述了1 例在院外已禁食8～10 d 的57 岁男性患者，在再喂养的第2 天即出现神志不清，伴低血压性休克、低钾血症和低磷血症，心电图提示病态窦房结综合征，立即给予液体复苏、输注多巴胺和停止进食2 d 后，其电解质水平恢复正常，严重的心动过缓亦得到了缓解。Kodama 等[30]报道了1 例长期营养不良的糖尿病酮症酸中毒患者在快速给予葡萄糖后出现了磷、钾和水向细胞内转运，表现为低磷血症、低钾血症和水钠潴留，进而导致严重的心力衰竭和致命的心律失常。Lo 等[31]描述了1 例BMI 为17.8 kg/m2的79 岁女性，因重症胰腺炎合并胆囊结石入院，在给予第1 次正常热量肠内喂养后出现了休克和意识丧失，伴电解质和维生素紊乱，确诊为RFS 后立即暂停肠内喂养，开始行初始低热量肠外喂养，并适时补充维生素和电解质2 周后，患者症状出现显著改善。这3 个个案报道均提示对于超过5 d 少进食或未进食、长期营养不良、低BMI 等危重患者应高度警惕RFS，且在给予这类患者开始和推进能量摄入时，需进行综合考虑生理反应和初始喂养的耐受性。

目前，再喂养的途径和初始热量的选择在危重疾病的管理中存在争议。ASPEN 指出对于RFS 高危人群，建议前24 h 予以100～150 g 葡萄糖或10～20 kcal/kg的初始热量供应，按每1～2 天推进目标热量的33%[3]。Cioffi 等[32]和Doig 等[33]研究亦证实，初始高热量再喂养可增加危重患者并发RFS/低磷血症的风险，而限制热量摄入可提高其60 d、90 d 的生存率。但是，最近的一项系统评价[34]表明，无论初始热量是否≥20 kcal/（kg·d），以及选择何种喂养类型对急性病成人患者RFS 发生率无显著影响。可见，对于伴有RFS 高风险的危重患者，需实施个性化再喂养方案和持续监测。

5 小结

综上所述，对于伴有RFS 高危因素的危重疾病患者，在重新喂养至少72 h 内应密切监测电解质水平以识别低磷血症。并且，除了AN 患者建议予以初始高热量外，大多数伴有RFS 的危重患者仍建议行初始低热量的再喂养方案。目前，除了AN、脓毒症和恶性肿瘤外，RFS 在其他危重疾病中的研究仍停留在病案报道阶段。未来的RFS 相关研究应重点聚焦于常见危重疾病，以更好地改善其预后。