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Plant Cell | 大量新的自噬蛋白质底物被发现

蛋白质降解是生命活动的重要环节，发现自噬降解的蛋白质并阐明其选择性降解调控是生物学研究的重大科学问题。南开大学李磊教授团队联合澳大利亚西澳大学、美国威斯康辛大学团队，通过比较拟南芥野生型与自噬突变体和的蛋白质丰度和周转率，发现122种蛋白质在自噬突变体中被累积并且周转变慢，包括此前已经证实的自噬底物核糖体、蛋白酶体和线粒体等细胞器蛋白，以及没有报道的56种新的蛋白质，如参与糖酵解过程的蛋白酶FBA8、分子伴侣CCTs和其他蛋白质(2022年6月29日在线发表，doi: 10.1093/plcell/koac185)。该研究为深入研究蛋白质自噬降解的识别机制奠定了基础，为蛋白质稳态的自噬降解调控研究提供了新的思路。■推荐人：陈德富

Nature Microbiology | DarTG毒素-抗毒素系统通过ADP-核糖基化病毒DNA抵抗噬菌体的侵染

毒素–抗毒素(toxin-antitoxin, TA)系统是分布广泛但保守性较差的遗传元件，一些TA系统可为细菌提供免疫力来抵抗噬菌体的感染。2022年6月20日，美国麻省理工学院Laub团队在上报道了一种新的毒素–抗毒素抵御噬菌体侵染的新机制(doi: 10.1038/s41564-022-01153-5)。首先，为了识别这样的TA系统，该团队用生物信息学方法搜索到TA系统家族的DarTG同源物。DarTG可保护大肠杆菌MG1655免受不同噬菌体的攻击。当DarTG系统感染RB69或T5噬菌体时，会触发一种DART毒素(DNA ADP-核糖基转移酶)的释放，然后修改病毒DNA以防止其复制，从而阻止成熟病毒粒子的产生。此外，他们分离出已进化到克服DarTG系统的噬菌体，这些噬菌体可突变DarTG系统的DNA聚合酶，或可突变许多T-偶数噬菌体编码的抗DART因子gp61.2。该研究系统阐述了DarTG抑制噬菌体感染的机制，揭示了TA系统中毒素功能的多样性可能为细菌抵抗噬菌体的感染提供新的防御机制。■推荐人：许雪杰，梁海华

Science | 性选择促进长颈鹿头颈进化和生态适应

长颈鹿的脖子为什么那么长？拉马克和达尔文提出过不同的理论解释，并被写入了中学教科书，但无论是哪一种观点都没有充分的科学依据。近日，中国科学院古脊椎动物与古人类研究所王世骐、邓涛团队通过研究1700万年前的长颈鹿类物种——獬豸盘角鹿(Discokeryx xiezhi)化石，为长颈鹿的长颈演化提出了新的解释(2022年6月3日在线发表，doi: 10.1126/science.abl8316)。獬豸盘角鹿的头颈化石具有类似于“头盔”的角和特殊的颈椎关节，高速动力学模拟证明，獬豸盘角鹿头骨和颈椎间的附加关节特别适应于高速的头对头撞击，其力学性能远优于麝牛等适应头部撞击的现生动物，这表明獬豸盘角鹿可能是有史以来最适应头部撞击的脊椎动物。系统发育分析显示，獬豸盘角鹿与现生长颈鹿均属于长颈鹿超科。獬豸盘角鹿生存在中新世早期的新疆地区，通过同位素分析发现其占据了和同时期其他食草动物不重叠的边缘生态位。作者认为现生长颈鹿和獬豸盘角鹿具有类似的演化背景和演化策略，它们的头颈结构均与雄性求偶竞争相关，并且向极端方向演化。大约在700万年前的时候，东非高原也由森林环境转变为开阔的草原，本来身体比较高大的长颈鹿占据了取食高处树叶这样一个相对边缘化的生态位。也在这一时期，长颈鹿可能发展出了甩动脖子和头部攻击对手的求偶竞争方式，并成为其进化出长脖子的主要驱动力。在性选择的加持下，长颈鹿的颈部在200万年的时间内迅速加长，同时也起到了更加适应环境变化的作用。■推荐人：姜雨，杨启蒙

Molecular Cell| 激活因子的多价互作以不依赖于相分离的方式增强转录激活

基因的选择性转录激活需要激活因子与相关增强子和启动子的结合并将激活信号传递给由RNA聚合酶II和通用转录因子组成的转录机器。激活因子含有的结合结构域和激活结构域分别负责结合DNA和通过互作招募可促进转录的共激活因子。近期研究表明，激活结构域或共激活因子所含有的固有无序区可促进相分离的转录凝集体的形成，但尚不确定相分离是否真能促进转录激活。近日，以德国癌症研究中心Karsten Rippe为首的研究小组发现激活因子的多价互作以不依赖于相分离的方式增强转录激活(2022年5月19日发表，doi: 10.1016/ j.molcel.2022.04.017)。研究人员主要利用超分辨率显微镜分析了一组合成的具有不同结合结构域和激活结构域的激活因子对报告基因的激活能力以及相分离对激活的贡献。该研究首先发现虽然强激活因子的激活结构域具有高的相分离倾向，但对某一强激活因子，加入凝集体与否对其激活能力并没有促进作用，这表明强激活因子的转录激活不依赖于相分离；进一步研究发现强的激活因子有高的参与多价互作的倾向、多价互作可通过延长转录因子的染色质驻留时间促进转录激活。该研究为利用内源基因和激活因子深入地阐明相分离和转录调控的关系奠定了基础。■推荐人：于明

Cell Discovery | 单细胞测序解析DBA的发病 机制

Diamond–Blackfan anemia (DBA)是一种罕见的以纯红细胞生成障碍为主要表现的遗传性骨髓衰竭综合征。糖皮质激素(glucocorticoid, GC)是DBA的一线治疗药物，80%的DBA患者在初次使用GC时有效，但仅半数患者对GC治疗持续响应，最终约20%的患者对GC产生耐受。GC能够刺激红系前体细胞增殖，但其耐药机制不明确。中国医学科学院血液学研究所石莉红团队在发表了题为“Decoding the pathogenesis of Diamond–Blackfan anemia using single-cell RNA-seq”的论文(2022年5月10日在线发表，doi: 10.1038/s41421-022-00389-z)，通过收集未经治疗(UT)、GC治疗高响应(GCR)、GC治疗无效(GCNR)的DBA患者以及健康人的骨髓红系祖细胞进行单细胞测序，发现相较于对照，GCNR及UT的红系祖细胞(BFU-E)的P53信号通路被激活。发育轨迹分析发现，DBA患者中一群细胞(C3)停留在G1/S期，且G1/S期相关基因在UT高表达，在GCR中低表达。体外实验证实了P53和PRS19双敲除可以减弱RPS19缺陷导致的BFU-E的DNA损伤水平，说明DBA患者BFU-E由于细胞周期异常激活P53通路而导致细胞凋亡。进一步分析这群细胞(C3)，发现干扰素信号通路在GCNR 中表达下调。基于GC可通过激活干扰素信号通路减缓细胞周期以及靶向MYC减弱核仁应激，该研究还进行了DBA患者注射IFNα的临床试验，并证实了IFNα能够促进DBA患者的红细胞生成，这可能成为新的治疗DBA的有效手段。■推荐人：方向东

Immunity | 肉芽肿控制结核分枝杆菌需要特殊的细胞亚群和分子

肉芽肿是肺结核的主要特征之一。肉芽肿主要位于肺部和淋巴结，是免疫细胞和非免疫细胞等构成的特殊结构，也是宿主–结核分枝杆菌相互作用的关键场所。结核分枝杆菌在肉芽肿内命运迥异，有的可以存活和持留，有的却被消灭。同一结核病患者内的肉芽肿也性质各异。决定肉芽肿内结核分枝杆菌命运的分子和细胞特征还不清楚。美国哈佛大学、麻省理工学院和匹兹堡大学JoAnne L. Flynn、Sarah M. Fortune和Alex K. Shalek等3个团队于2022年5月10日在报道了采用猕猴作为动物模型，综合利用正电子发射计算机断层成像PET-CT、细菌计数、单细胞转录组测序等技术研究该问题的结果(doi: 10.1016/j.immuni.2022.04.004)。他们发现：富集肥大细胞、内皮细胞、成纤维细胞和浆细胞大肉芽肿利于细菌持留(persistence)，这些肉芽肿内以II型免疫和伤口愈合途径为主。消灭细菌的肉芽肿富集I型Th17细胞，干细胞样细胞以及参与促炎症信号网络的细胞毒性T细胞。感染后期形成的肉芽肿更容易消灭结核分枝杆菌。这个研究提示肉芽肿是一个多细胞组成的复杂生态系统，靶向整个细胞生态系统，而不是个别分子靶标，为研发防控结核病更好的疫苗和药物提供了基础。该结果对于影响上皮屏障组织的炎症或者传染病的控制也有启示。■推荐人：谢建平