重症急性胰腺炎相关肺损伤机制与治疗的研究进展

景光旭，梁鸿寅，黄竹，王张鹏，孙红玉，3，汤礼军，3

（1.西南医科大学临床医学院，四川泸州646000；2.中国人民解放军西部战区总医院全军普外科中心，四川成都610083；3.四川省胰腺损伤与修复重点实验室，四川成都610000）

重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是一种极为危险的临床急腹症，可引起全身炎症反应，并迅速累及全身多个器官。急性肺损伤（acute lung injury，ALI）是SAP中最常出现的并发症，也是SAP最严重的并发症之一，且病死率超过30%，尤其老年患者病死率较高，是早期SAP患者死亡的主要原因之一[1-4]。目前对于SAP相关ALI的救治主要集中于胸腔穿刺、控制肺部感染、改善呼吸、吸氧等对症支持治疗。然而，SAP相关ALI的具体发病机制至今尚不完全清楚，胰腺坏死、菌血症、肠屏障功能衰竭、炎症级联激活和弥漫性肺泡损伤的串扰是导致SAP相关ALI病理机制不明确的主要原因[5]，这也让医治临床SAP相关ALI成为现代医学的重点与难点[6-9]。大量研究表明，SAP相关ALI的发病机制与各种信号通路的激活密切相关。另外，近年来，抗氧化应激、抗细胞焦亡也成为治疗SAP及SAP相关ALI的重要研究热点之一。笔者就SAP相关ALI的机制及治疗的最新研究进展作如下综述。

1 抗炎机制

1.1 丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）

MAPK是一种由多种同工酶组成的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，包括细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）、P38MARK和氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK），是丝氨酸/苏氨酸激酶家族的重要组成部分，已被证明在炎症、肿瘤发生、细胞增殖、凋亡、分化和应激反应中发挥重要作用[10-13]。近几年来，P38MAPK信号作为经典的蛋白激酶，逐渐成为干预SAP相关ALI的研究热点；大量研究证明：P38MAPK作为一种重要的信号通路转导酶，通过将细胞外信号转导到细胞内，调控基因的转录、翻译，主要参与炎症疾病发病机制中炎性细胞因子和介质的释放；有实验证明，通过抑制P38MAPK/NF-кB信号通路可改善小鼠SAP相关ALI，减轻炎症反应，改善氧化应激和自噬[14]；Zhou等[15]发现SB203580（MAPK抑制剂）预处理可明显降低妊娠期急性胰腺炎（acute pancreatitis in pregnancy，APIP）诱导的肺组织中肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素1β（IL-1β）、白细胞介素6（IL-6）的上调表达，并改善肺组织病理损伤。并且SB203580预处理标本肺组织中中性粒细胞及巨噬细胞强度降低；提示SB203580可能通过抑制中性粒细胞和巨噬细胞的活化来发挥APIP后的抗炎和肺保护功能。

1.2 脂氧素A4（lipoxin A4）

作为最重要的生理性脂氧素之一，lipoxin A4是炎症反应开始时由花生四烯酸产生的内源性抗炎分子家族的成员，已在越来越多的炎症相关疾病模型中得到广泛研究；研究[16]表明，lipoxin A4能显著降低SAP大鼠肺组织中肿瘤坏死因子-R1抗体（TNF-R1）、肿瘤坏死因子受体相关死亡域蛋白（TRADD）、肿瘤坏死因子受体相关因子2（TRAF2）的表达，从而有效抑制促炎细胞因子的释放，从而减轻局部和全身炎症反应，并且lipoxin A4可缓解SAP胰腺和肺的病理改变，降低血清促炎介质水平、细胞间黏附分子1（ICAM-1）表达、抑制NF-κB活化。另外，Yu等[17]发现lipoxin A4以“TNF-α”为中心，通过下调TNF-R1信号通路相关蛋白肿瘤坏死因子受体相关死亡域蛋白（TRADD）、肿瘤坏死因子受体相关因子2（TRAF2）的表达；从而抑制NF-κB通路和MAPK通路的活性，进而抑制SAP胰腺炎症损伤及相关肺损伤。

1.3 Janus激酶/信号传感器和转录激活因子（JAK/STAT）通路

此通路之前已被证明在肿瘤发生中发挥作用，肿瘤相关淋巴分泌的配体趋化因子配体21（CCL21）可与口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）细胞的C-C驱化因子受体7（CCR7）相互作用，从而诱导上皮-间充质转化（EMT），促进肿瘤细胞的干细胞性激活JAK2/STAT3信号通路[18-19]。IL-6作为一种促炎因子，优先激活STAT3，在启动和加剧炎症进程中发挥重要作用；SAP可激活IL-6进而激活JAK2/STAT3通路，导致ICAM-1活化，促进NF-κB表达上调，进而诱导ALI的发生发展[18,20]；细胞因子信号抑制因子（SOCS3）过表达后，TNF-α、IL-6、IL-18表达显著下降，SAP相关ALI、肺水肿、出血、严重炎症反应、肺泡充血、细胞损伤症状显著改善[21-23]。LI等[24]也发现JAK/STAT信号通路广泛参与炎症反应JAK2通过细胞因子受体与STAT3结合，激活细胞因子信号级联，而TNF-α在胰腺损伤中激活JAK2和STAT3，阻断JAK2/STAT3信号通路，防止过度系统性炎症反应在SAP中的致命作用。Piao等[25]也发现JAK2和STAT3磷酸化的失活显著抑制炎症和氧化应激，从而改善小鼠急性胰腺炎相关肺组织损伤。通过瑞香素处理的小鼠中，TNF-α、IL-6、淀粉酶和脂肪酶水平显著降低，已证明能有效减轻胰腺本身即全身炎症[26]。Han等[20]发现，ICAM-1和JAK/STAT信号中间体以及包括MAPK信号通路在内的其他急性炎症信号通路的组分可能是SAP相关ALI患者治疗的重要干预靶点；另外，通过下调ICAM-1-JAK2/STAT3信号级联能够减弱炎症反应，促进炎症过程中的白细胞运输。大量研究[26-28]也相继发现，瑞香素，地塞米松，垂盆草提取物等药物能抑制JAKSTAT通路的激活，从而抑制SAP相关ALI的发生，相反，JAK2/STAT3信号通路的激活可诱导IL-6及IL-18过度表达，可能加重SAP时的炎症反应和肺损伤。

1.4 NOD样受体蛋白3炎症小体（NLRP3）

NLRP3是一种结点样受体，是炎症的关键组织损伤激活剂，可以被不同的损伤相关分子模式（DAMPs）激活，如活性氧类物质（ROS）、线粒体DNA（mtDNA）、三磷酸腺苷，从而产生IL-6、TNF-α等炎症因子；而NF-κB信号通路作为转录因子核因子，启动过程中Toll样受体识别危险相关的分子模式或病原体相关的分子模式，从而激活NF-κB、诱导IL-1β和增加NLRP3的合成。作为经典的促炎途径，具有传统的作用模式，而且由于在NLRP3激活的初始步骤中的关键作用；NLRP3和NF-κB通路都是引起细胞损伤的促炎通路；有证据表明大黄素、地塞米松可能通过抑制NLRP3炎性小体介导的中性粒细胞募集和减弱NF-κB信号通路的激活，从而达到抑制SAP相关ALI的作用[29-31]；不难看出，NF-κB信号通路是启动NLRP3激活的重要起始步骤，以此介导的炎症产生的ROS也是激活NLRP3的危险信号；而Yu等[32]发现，表面活性蛋白D作为抑制剂对NLRP3和NF-κB信号通路均有抑制作用，降低了SAP模型中细胞因子IL-1β、IL-6和趋化因子MCP-1的表达，从而降低了SAP相关ALI的炎症程度。

2 氧化应激机制

有研究表明核因子E2相关因子2（Nrf2）是一种氧化还原敏感的转录因子，可以通过转运到细胞核诱导抗氧化应激酶HO-1的表达，已有多项研究[33-35]证实Nrf2-HO-1信号通路的激活对恶性肿瘤的血管生成、脊髓损伤和缺血性卒中等产生影响。近年来，Nrf2作为经典通路的关键因子，在炎症中的重要作用越来越引起关注；有研究表明，Nrf2是人类抗氧化反应元件（ARE）的正调节因子，驱动抗氧化酶的表达。Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1（Keap1）是一种固定在细胞骨架上的Nrf2结合蛋白，在基础条件下，Nrf2作为细胞的一个组成部分存在于细胞质中，并与Keap1结合，最终降解Keap1，它的发现揭示了Keap1/Nrf2复合物作为细胞“氧化应激传感器”的功能[36]；西格列汀通过激活SAP相关ALI中p62-Keap1-Nrf2途径，促进Nrf2核转位，最终发挥保护作用，从而抑制氧化应激、控制炎症、减少ROS生成和过度自噬，从而抑制SAP相关ALI[37]。

3 抗细胞焦亡机制

目前认为焦亡是一种程序性细胞坏死，其特征是细胞肿胀、破裂，并释放促炎内容物；焦亡包括caspase-1依赖的经典炎性小体途径和caspase-4/5/11依赖的非经典炎性小体途径。近年来，caspase-1依赖的经典炎性小体受到广泛关注；已有研究证明，在肝损伤与肝纤维化中，NLRP3炎性小体激活后，小鼠和人的原发性肝细胞可发生焦死，随后释放NLRP3炎性小体蛋白，放大和延续炎性小体驱动的纤维化；另外，Gaul等[38]发现通过阻断caspase-1和消皮素D（Gasdermin D）的激活，可抑制焦亡；因此肝细胞焦亡和炎性小体成分的释放是一种新的机制传播肝损伤和肝纤维化的发展；Fan等[39]发现细胞焦亡与SAP及相关ALI中起着关键作用；蟛蜞菊内酯（Wed）通过抑制焦亡和铁死亡来保护AP和相关的肺损伤，并表示可能与激活或上调GPX4水平有关；Gao等[40]提出，在体内和体外，去除焦亡相关因子NLRP3、caspase-1或焦孔素（Gsdmd）可以有效地减少腺泡细胞死亡和胰腺组织与肺组织的坏死程度。

4 现状与展望

SAP相关ALI在临床上被认为是一个复杂且棘手的临床疾病，在过去的几十年里，有大量动物实验证明，SAP可导致ALI中各种信号通路的持续激活，通过抑制相关信号通路，可以减少促炎因子的分泌，减轻肺损伤，达到一定的治疗效果。近10年来，如间充质干细胞（MSCs）、腹腔穿刺引流（APD）、腹腔灌洗等治疗SAP及SAP相关ALI的方式也开始被陆续报道。然而，准确有效的靶向抑制剂的发现仍依赖于通路中涉及的基因和蛋白质的研究，而炎症疾病的诊断基因和蛋白质组学的研究目前仍处于初级阶段。在今后的研究中，需要注重分析各种蛋白质、基因及信号通路之间的相互作用，以此加深对SAP相关ALI的机制的理解，望能早日为有效诊断和治疗提供实验依据。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。