胆固醇代谢与恶性肿瘤相关机制研究进展

满婷婷，刘秋月，荣震

（1.广西中医药大学，广西 南宁 530000；2.宝安纯中医医院，广东 深圳 518100）

0 引言

肿瘤细胞增殖依赖于细胞重新编程其代谢途径的能力， 以满足快速细胞分裂所需的生物合成和生物能需求。上个世纪初，世界著名的生物化学家Otto.Warburg 提出了Warburg 效应(Warburg effect) ：在组织内氧气充足的状态下，肿瘤细胞利用葡萄糖的代谢方式往往呈现为糖酵解途径[1]。随着研究的深入发现，从头合成脂质较正常组织相比增多也是肿瘤组织的代谢特点之一[2]。研究表明细胞内胆固醇水平增加，可以促进肿瘤组织的增殖[3]。但是，当癌症细胞内具有非常高的胆固醇水平时，肿瘤细胞的增殖将会明显下降。这或许是因为具有细胞毒性作用的高胆固醇浓度，能够降低细胞增殖并诱导细胞凋亡。因此细胞的胆固醇稳态十分重要。近年来，国内外的研究都支持，脂质代谢的重编程与肿瘤的发生、增殖、转移及预后等关系密切这样的观点。现已有实验研究证明[4]，可以在前列腺癌、肝细胞癌、结直肠癌、乳腺癌等癌症中观察到其癌症细胞内有着高水平的胆固醇含量。不仅如此，Bai[5-6]等人通过观察他汀类药物在多种癌症的组织培养及动物模型中使用，表明其具有抗肿瘤细胞生长及抑制转移的作用。因此关于胆固醇代谢如何在肿瘤细胞中发生作用的机制，是目前研究的热点之一。

1 肿瘤细胞中的胆固醇代谢

胆固醇作为构成细胞生物膜的重要组成部分，也是具有重要生物学功能类固醇类物质的前体。在正常细胞中，胆固醇的合成是复杂的过程，简单概括就是线粒体中的柠檬酸盐在3 羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A 还原酶（HMG-COA 还原酶）的作用生成甲羟戊酸（mevalonicacid,MVA），然后在内质网鲨烯合酶等一系列途径转化为胆固醇。因此，胆固醇合成途径中的首个限速酶为HMG-COA 还原酶。在癌细胞中[7]，致癌基因PI3K (H1047R)或K-Ras (G12V) 的表达通过激活mTORC1-SREBP途径来刺激肿瘤细胞内从头合成脂质。胆固醇通过与膜受体直接结合来激活Hedgehog 基因信号，该信号基因的激活与细胞分化，细胞增殖和肿瘤形成有关[8]。

1.1 甾醇调节元件结合蛋白

甾醇调节元件结合蛋白是包括SREBP1a，SREBP1c 和 SREBP2 在内的一类转录因子家族。其位于内质网[9]，可在胞内胆固醇水平降低的条件下进入细胞核，并通过与特定的固醇反应元件（SRE）结合，参与胆固醇摄取和生物合成相关基因的转录，包括LDR 受体（LDLR），HMG-CoA还 原 酶（HMGCR） 和 HMG-CoA 合 酶（HMGCS）等。有研究中表明[10],体内的SREBP1 或SREBP2下调能够减少有关肿瘤干细胞基因的表达，同时抑制了异种移植瘤的生长。在Zhao 等人的研究中[11]，丙酮酸激酶-M2（PKM2）直接与肿瘤细胞中SREBP-1a 相互作用，其中核SREBP-1a 的Thr-59 磷酸化能够提高nBP-1a 蛋白质的稳定性并与PKM2 结合促进肿瘤细胞的发展。Feng[12]等人通过使用HepG2 和LO2 这两种细胞模型来分析NS5ABP37 蛋白和肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）之间的机制，实验数据表明，NS5ABP37 通过改变 HepG2 和 LO2 细胞中SREBP 依赖性脂质生成和胆固醇生成，诱导氧化应激和内质网应激，从而抑制肿瘤细胞增殖并促进细胞凋亡。Ru[13]等人的研究表明了在胶质母细胞瘤中的EGFR/PI3K/Akt 信号传导通路通过SCAP/SREBP-1 表达的上调使得miR-29a/miR-29b 和miR-29c 的表达增加，这是因为SREBP-1 作为转录因子能够让miR-29 启动子中的特定固醇调节序列激活。不仅如此，miR-29 还具有负调节作用，其与 SCAP 和SREBP-1 的非翻译区的结合抑制了SCAP 和SREBP-1 的表达。这表明miR-29 对SCAP / SREBP-1 的负反馈回路或许能够作为控制癌症细胞的一个有效靶向点。Armengol[14]等人通过降低HepG2 细胞内胆固醇含量的方法，观察到在癌症细胞中SREBP-2 能够激活SND1 致癌基因的转录上调，与之不同的是，SREBP-1 的过表达则抑制了 SND1 的转录水平。Gholkar[15]等人证明了Fatostatin 作为SREBP 活性抑制剂，通过抑制微管蛋白聚合，使得肿瘤细胞的微管纺锤体受损且有丝分裂停滞从而减缓了癌症细胞的增殖速度。

1.2 ATP 结合盒转运蛋白（ABC）

ATP 结合盒转运蛋白A1（ABCA1）主要是由ABC 基因编码的一种可跨细胞外膜和细胞内膜转运各种分子的转运蛋白，其主要作用是完成将游离胆固醇从细胞内部到循环系统的胆固醇逆向转运过程。Cristina[16]等人提出可以把ABCA1 的表达水平作为大肠癌患者新的预后标记物，是因为ABCA1 过表达介导的细胞内胆固醇稳态失衡促进了癌细胞生长和增加小窝蛋白依赖性侵袭性，这使得原发性肿瘤的迁徙及侵袭能力变强，提示预后不良。Elia[17]等人研究表4-胆甾烯-3-酮作为胆固醇的氧化代谢产物，可增加乳腺癌细胞中ABCG1和ABCA1 转运蛋白的表达；并且通过使用LXR 反向激动剂，能够抑制乳腺肿瘤中4-胆甾烯-3-酮对 ABCG1 和 ABCA1 的上调。

1.3 脂质筏（(lipid raft)）

脂质筏是质膜上富含胆固醇和鞘磷脂的微结构域，其与癌细胞的迁移和侵袭等有关。研究发现，APOA-1 结合蛋白（AIBP）与载脂蛋白AI（APOA-1）通过促进胆固醇外排，降低脂质筏含量的方法来抑制结肠肿瘤细胞的迁移、侵袭及诱导血管生成，达到破坏膜筏上迁移和侵袭相关蛋白定位的目的[18]。BI[19]等人通过对比在人黑素瘤A375 细胞中的脂质筏是否完整的条件下，其片状脂蛋白形成情况，结果表明脂质筏的完整性在A375 细胞形成片状脂蛋白具有十分重要的作用，并证明了脂质筏将β1 和β3 整联蛋白集聚到片状脂膜上需要依赖完整的肌动蛋白细胞骨架。因此，脂质筏可以作为预防肿瘤细胞转移的目标靶向。

2 各癌症与胆固醇代谢

2.1 前列腺癌（Prostate cancer）

前列腺癌是发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤，近年来，我国前列腺癌的发病率在近年来呈现持续快速增长趋势。Morten[20]等人通过对前列腺肿瘤细胞和正常细胞样本的基因表达进行差异表达分析，该分析表明原发性前列腺癌中胆固醇合成途径的典型转录下调。这可能是因为肿瘤细胞为了减少因自身合成胆固醇消耗的能量从而更有利于自己的生长。Emma[21]等人PTEN-null 转基因小鼠前列腺癌模型中，观察到降低血清胆固醇的含量没能明显地阻碍腺癌的发展速度，但它使得前列腺内的雄激素水平下降，从而减缓了肿瘤的生长。研究发现，胆固醇转移酶(SOAT1)在前列腺肿瘤中高表达，并且与雄性激素受体表达正相关。通过拮抗雄性激素受体表达，抑制SOAT1 转录，从而降低肿瘤组织中胆固醇的代谢；不仅如此，低表达的SOAT1，预示着雄性激素受体拮抗剂耐药发生率减少[22]。

2.2 肝细胞癌（HCC）

肝细胞癌是消化道恶性肿瘤中最常见的病理类型之一。近来，非酒精性脂肪性肝病 (nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD) 是世界锁关注的重要的公共健康卫生问题。有研究证明了[23]，在肝癌发生过程中脂肪酸合酶（Fasn）缺失后会触发人和小鼠HCC 细胞中SREBP2 / HMGCR 代谢途径的代偿性激活，这意味着，同时抑制由Srebp2 介导的胆固醇生物合成和Fasn 激活的从头脂肪生成次有可能会阻止甘油三酸酯和胆固醇的积聚，从而抑制肝癌的发生。肝癌患者中Thr-59 磷酸化的 SREBP-1a 的水平可能与临床预后不良相关[11]。

2.3 结直肠癌 （Colorectal cancer）

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，占胃肠道肿瘤的第二位，而与CRC 相关的死亡率很大程度上是由转移引起的。王[24]等人的实验表明低密度脂蛋白胆固醇（LDL）升高了活性氧（ROS）水平和激活了结直肠癌细胞中的MAPK 信号通路，且LDL 能够上调肿瘤细胞干性基因的表达。之前的研究表明，ROS 诱导对肿瘤的发展，转移，进展和生存起作用[25]。不仅如此，ROS /MAPK 途径还是控制细胞增殖和分化中的一个主要信号传导途径[26]。并且肿瘤干细胞在细胞癌变、复发、转移以及治疗耐药性等方面起着十分重要的作用。因此，LDL 可能影响结直肠癌的进展。有研究证明[16]使用BET 抑制剂阿帕他隆（apabetalone）可以延缓因ABCA1 过表达导致的大肠癌患者不良预后进展。

2.4 乳腺癌（Breast cancer）

乳腺癌是女性常见的两大恶性肿瘤之一，其发病率趋于年轻化。Pelten[27]等人发现循环内高胆固醇水平能促进乳腺肿瘤的生长进展，那是因为其诱导肿瘤细胞内微血管形成增加。Sharma[28]等人通过使用蛋白质印迹分析和RT-PCR 分析经二甲双胍处理的人乳腺癌细胞，发现细胞中HMGCoR和SREBP1 蛋白均下调，以及抑制SREBP1 和LDLR mRNA 转录和促进 ABCA1 的转录，这些实验结果证明了二甲双胍能够通过调节乳腺癌细胞中HMGCoR，LDLR 和 SREBP1 等胆固醇调节分子来抑制细胞胆固醇水平。研究证明[29]，由mTORC1激活致癌PI3K 和 KRAS 信号下游激活的SREBP可促进乳腺癌细胞的生长和增殖。SREBP1 的高表达与肿瘤转移呈正相关，并预示乳腺癌患者的预后不良[30]。不仅如此，等研究发现，在乳腺癌组织中敲低Star D4 的表达，能够下调SREBP2 转录，抑制肿瘤中胆固醇的合成[31]。

3 中医与胆固醇代谢

在现代医学里，血脂包含了胆固醇及甘油三酯等。关于血脂在中医里的相关论述称为“膏脂”。杨关林[32]等人认为膏脂代谢与脾的关系密切。“诸湿肿满，皆属于脾”，膏脂由脾运化水谷而生成，并依赖脾的输布功能，以滋润濡养五脏六腑、头面四肢。当脾胃功能失调，运化失常，失于输布，则容易导致膏脂转输障碍而成胆固醇代谢异常。宋剑南[33]等人的研究中也证实了用化痰药佐以健脾药组成的方剂（半夏、陈皮、竹茹、茯苓），能够降低血清中总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇等对健康无益的胆固醇含量。另外，王英[34]等人认为，肝主疏泄与胆固醇代谢有着紧密的联系,肝疏泄功能失调则会导致气血输布代谢失常，就会引起胆固醇稳态失衡。不仅如此，中医还认为，胆固醇异常代谢的发生与浊邪有关。在姬寒蕊[35]等人的研究中支持这一论点，他们通过观察将寒气作用于胆固醇代谢缺陷的小鼠机体，结果发现不但不能降低血液中胆固醇的含量，并且使得小鼠体内阳气受到遏制，温煦运化功能受限，从而使津液凝聚成湿浊，导致小鼠体内胆固醇升高，此时寒气已成寒邪。综上所述，传统医学认为,胆固醇代谢紊乱当属中医学中的“痰浊”范畴,与肝脾两脏腑密切相关，此外还可能与肺、肾、三焦等有关。但是，现在与之相关的临床和实验研究较少，胆固醇代谢相关的中医理论及治疗，还有待开展大量、深入的相关研究，以发挥中医中药的治疗优势。

4 讨论

癌症细胞的异常胆固醇代谢给其的快速生长、发展提供了巨大的能量，这种状态贯彻了肿瘤细胞发生发展的全过程。肿瘤细胞的异常胆固醇代谢与肿瘤的微环境之间相互影响，共同促进肿瘤的增长、转移以及对预后有不良影响。目前已有证据表明，同时抑制胆固醇生物合成及脂肪酸的重头合成，能有效抑制肝细胞癌的发生。因此，这将成为一种新的途径，通过有效的调控胆固醇代谢及其他异常脂质代谢等相关机制来干预肿瘤的发生发展。或者通过研究相关的新药物和疗法，来改善癌症细胞中胆固醇代谢异常所带来的不良临床疗效和预后。同时，祖国医学在癌症的预防及治疗中有自己的特色优势，例如在改善患者的生存质量，减轻化疗毒副作用等方面深受患者的广泛认同。所以，将中医理论与现代医学理论相结合，一起探究关于肿瘤胆固醇代谢异常的治疗途径，提高临床疗效，提高患者的生存率。就目前的研究和报道，关于胆固醇代谢异常与恶性肿瘤之间如何相互影响的机理尚有许多未能解释明白的地方，因此基于此基础之上的抗肿瘤药物的研制及与中医中药如何有效结合的治疗方案还有待医学科研人员共同探索。