帕金森病相关睡眠障碍的药物治疗进展

卢春媚，米尔依·吐尔孙，孔德灿，范哲*

(1.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000；2.昆明医科大学，云南 昆明 650000)

0 引言

帕金森病(Parkinson's disease，PD)，是一种常见的中枢神经运动系统功能退行性慢性疾病，老年人多见[1-3]，隐袭起病，进展缓慢。其特征性病理改变为黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成，导致纹状体区多巴胺递质减少，从而临床上出现行动迟缓、静止震颤、肌强直和姿势平衡障碍等特征性症状，同时伴各种非运动症状。有研究表明[4]，高达 98% 的 PD 患者至少伴随有一种非运动症状(major non-motor symptom，MNS)。其中，睡眠障碍是最为常见的症状之一[5]。包括快速动眼睡眠行为障碍(Rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)、不宁腿综合征(restless legs syndrome，RLS)、阻塞性睡眠呼吸暂停(Obstructive sleep apnea，OSA)、白天过度嗜睡(excessive daytime sleepiness，EDS)等，都是可能导致PD 患者睡眠质量下降的原因[6-8]，影响患者的日常活动，同时给全球医疗保健系统造成了负担。因此，作为PD 最常见的非运动症状之一，睡眠障碍已经成为神经病学与睡眠医学日益关注的焦点。鉴于这些睡眠问题对生活质量的负面影响，针对其实施治疗对于PD患者的预后影响至关重要。我们回顾了以往帕金森病常见睡眠问题的治疗选择，对上述四种主要的帕金森睡眠障碍治疗作以介绍，旨在为相关研究学者提供参考，为更多帕金森睡眠障碍患者指出合理的治疗方向。

1 快速动眼睡眠行为障碍(Rapid eye movement sleep behavior disorder, RBD)

RBD 是发生在快速眼动睡眠中，导致骨骼肌瘫痪的一种睡眠异常，患者常表现出做梦行为[9,10]。这些在睡眠中的行为，有一定可能可从轻微的肌肉抽搐发展到暴力和复杂的运动行为，并导致自我伤害或伴侣伤害[11]。最新报道显示，一般人群RBD 患病率为0.5%-1%[12]，但PD 患者的发病率高达30%-62.5%[13]。根据Hobson-McCarley 梦产生“激活-合成”模型，脑干运动模式产生器会同时向脊髓发送信号以进行运动行为表达，也向皮层发送信号以进行梦合成[14]。氯硝西泮通过抑制脑干运动模式产生器发挥作用。其优先作用于梦的产生机制，包括激活皮层下和皮层边缘和副边缘结构[15]，从而改变梦的内容和影响，减少噩梦和含有暴力可怕内容的发生频率，进而减少运动行为表达。此外，氯硝西泮可能调节和减少恐惧反应，从而使RBD 患者的梦回忆不那么情绪化。目前多种数据表明氯硝西泮是RBD 的一线治疗选择[6,7,16]。一项前瞻性、开放标签的随机试验表明，氯硝西泮对66.7%的RBD 患者有效[17]。Ferri 等[18]的研究显示，RBD 患者经长期氯硝西泮治疗后，睡眠后醒性降低，慢波睡眠升高。这些数据可能为氯硝西泮对RBD 治疗的重要客观作用提供有力证据，也可能对RBD 相关症状的新的有效治疗方法开发具有重要意义。

2 不宁腿综合征(restless legs syndrome，RLS)

国际不宁腿综合征研究组(IRLSSG)将RLS 定义为一种神经感觉运动疾病。以四种主要症状为特征，包括腿部不舒服的感觉、不活动或坐时不舒服的感觉恶化、移动腿感到放松，以及夜间腿部不适感觉的出现或恶化[19]。近年来，帕金森病患者不宁腿综合征的发病率有所增加[20,21]。医学界普遍认为，不宁腿综合征与帕金森病存在一定联系[22]，其在中国PD 患者中患病率高达33%[23]。α-2-delta配体(普瑞巴林、加巴喷丁)目前被认为是一线治疗药物，可以有效地减轻RLS[24,25]。其作用机制是通过与突触前神经元上的α-2-delta 钙通道受体结合，影响神经递质的释放。普瑞巴林[26]作为γ-氨基丁酸(GABA)的类似物，是一种α2δ 配体即一种与电压门控钙通道相关的辅助蛋白。通过结合α2δ 亚基减少中枢神经末梢的钙离子内流，抑制递质释放。此外，也可通过去甲肾上腺素能及5-羟色胺能神经回路的相互作用调节疼痛传递。一项大规模、52 周、随机、双盲试验评估了普瑞巴林、普拉克索0.25 mg、普拉克索0.5 mg 和安慰剂(3 个月的安慰剂后随机分配40 周的积极治疗)的疗效。研究发现在719 名参与者中普瑞巴林组比0.25 毫克的普拉克索组更有效。此外，普拉克索0.25 mg组和0.5 mg 组的增瘤率(6.6%和9.0%)显著高于普瑞巴林组(1.7%)[27]。与普瑞巴林类似，加巴喷丁不直接与GABA 受体相互作用，而是与α2-δ1 亚基特异性结合。通过减少突触前电压门控钙来减少突触传递，减少突触前囊泡的胞外分泌而发挥作用。

3 阻塞性睡眠呼吸暂停(Obstructive sleep apnea, OSA)

Elfil M 等[28]的研究也证实，占比约40-60%的PD 患者可发生OSA，而OSA 可导致心律失常、脂肪肝[29]、记忆问题[30]和夜尿[28]，严重降低患者生活质量。OSA 与PD 的严重程度增加有关，并可能加速PD 的神经退行性进程[28,31,32]。OSA 的标准治疗是持续气道正压通气(continuouspositive airway pressure，CPAP)，有助于保证睡眠期间上呼吸道的开放。长期使用CPAP 可显著改善主客观睡眠质量，降低反复出现的上呼吸道阻塞、间歇性低氧血症和睡眠中的微觉醒的次数。Kaminska M等[33]在一项为期12 个月的前瞻性观察队列研究中发现CPAP 治疗PD 患者OSA 与整体非运动症状、主观睡眠质量、认知功能和焦虑的改善相关。研究结果指出，阻塞性睡眠呼吸暂停是帕金森病的一种常常被忽视但潜在重要的共病。对相当一部分PD 患者进行OSA 长期治疗是可行的，并可能在患者疾病的相关结果中导致临床意义的改善。Lingrui Meng 等[34]对67 例特发性PD 患者进行了多导睡眠监测，将受试者根据有无阻塞性睡眠呼吸暂停分为两组，患有中重度OSA 的患者接受CPAP呼吸机治疗。结果显示，在PD 患者中是否采用CPAP 呼吸机治疗阻塞性睡眠呼吸暂停，与患者12个月内睡眠质量的总体改善密切相关。

4 白天过度嗜睡(excessive daytime sleepiness,EDS)

基于国内外研究，EDS 尚缺乏一个标准的定义[35]。通常是指在一天中主要清醒的时候无法保持清醒和警觉性，从而导致不受控制的睡眠或突然的睡眠发作[36]。EDS 在普通人群中的患病率为0.3%-16.3%[37]，在PD 患者中患病率为15.5%-74%[37]。EDS 中，尤其是突然的睡眠发作对PD 患者的日常生活构成了很大的风险，将患者的活动限制在非常小的生命周期内，显著增加了疾病负担。在一项随机、双盲、安慰剂实验中，褪黑素被证明是治疗PD 患者EDS 的有效药物，显著降低了统一帕金森评级量表(UPDRS)第一部分评分(P<0.001)[38]。莫达非尼是一种应用广泛的促醒剂，可有效减少EDS和突然的睡眠发作。Tiago MR 等[39]对三个评价莫达非尼的试验进行meta 分析显示，根据Epworth嗜睡量表的评估，莫达非尼显著减少睡意(总体平均差：2.24，P<0.05)。哌醋甲酯是一种精神兴奋药物，可在不加重夜间睡眠障碍的基础上，明显改善日间嗜睡症状，从而降低PD 患者的EDS[40]。有报道称，艾斯特拉菲林作为一种选择性腺苷A2A 受体拮抗剂，可改善PD 患者的EDS，增加清醒时间且对睡眠没有负面影响[41]。Gallazzi 等[42]采用爱普沃斯嗜睡量表(ESS)、帕金森病睡眠量表(PDSS)评分评价司来吉兰治疗45 名PD 患者的白天过度嗜睡疗效，治疗3 个月，前后两量表评分显示，治疗具有显著性差异，司来吉兰可能是一种有价值的EDS 补充治疗药物。

5 小结

良好的睡眠有助于减轻帕金森病患者的症状，根据睡眠障碍的具体分类和病情进展，对每位患者进行个体化的治疗至关重要。但由于帕金森病患者可同时并存多种类型的睡眠障碍且睡眠障碍分类的存在不同标准，因此确诊、治疗较为困难。目前，现有研究尚未全面，还没有针对帕金森睡眠障碍的永久性治疗方法。此外，EDS 仍未给出较好的一线治疗方案。缺乏严格的定义，特异性的诊断指标阻碍EDS 的确诊、治疗。其病因又涉及年龄、性别、心理等多方面因素更进一步加大了治疗的困难。PD 患者本身显著退化的黑质纹状体多巴能系统和额纹状体神经元参与睡眠觉醒调节也给治疗带来了许多不确定性。在这一背景下，帕金森进展标志物计划(PPMI)目前正在进行大量研究工作，包括EDS 与多巴胺转运蛋白成像、基因型、血浆和睡眠的相关性。这些研究将有助于阐明PD 白天过度嗜睡和疲劳的机制，并可导致基于这些紊乱的病理生理学的治疗实验。

近年来中医以其独到优势在本病治疗中崭露头角。牛浩洁[43]采用疏肝祛湿汤治疗不宁腿综合征患者58 例，总有效率达94.8%。王洽[44]观察四逆散合用酸枣仁汤对失眠的临床疗效，设以舒乐安定为对照，观察4 周，结果显示四逆散合用酸枣仁汤总有效率为91.11%，高于舒乐安定为(82.22%)。施慧芬[45]报道采用中药止颤汤治疗帕金森病人，对帕金森患者的睡眠障碍及白天嗜睡状况有改善作用，取得较好的临床效果。石菖蒲、茯苓、黄连、肉桂、生龙骨、生牡蛎等中药在治疗睡眠障碍上起到良好的改善作用[46]。此外，在常规用药基础上辅以针刺、艾灸治疗帕金森睡眠障碍成效显著。因此，随着研究进一步深入及中医用药的不懈探索，中医有望成为帕金森睡眠障碍治疗的新契机。

此外，将睡眠障碍与基因检测结合，开展精准治疗，必将成为未来研究的方向。其在提高医疗诊断率、疾病早期筛查、新药研究中具有重要意义。大多数PD 病例被证实是由一个或多个外显子的基因组改变(缺失、复制或倒置)造成的[47]。有越来越多的基因被发现与PD 的发病有关，包括SNCA、LRRK2、VPS35、CHCHD2 等[48-50]。人 体 有大 约20 000 到25 000 个基因，含有约31.6 亿个DNA 碱基对。基因检测治疗首先需要明确相关基因。为此，探索与之有关基因势在必行。