基于数据挖掘研究治疗心力衰竭中药复方专利的用药规律

赵晓彬 王新强 汪 鸣 蒋虎刚,2 赵信科,2

(1 甘肃中医药大学，兰州，730000； 2 甘肃中医药大学附属医院，兰州，730020)

心力衰竭(Heart Failure，HF)是多种原因导致心脏结构和(或)功能的异常改变，使心室收缩和(或)舒张功能发生障碍，从而引起的一组复杂临床综合征，主要表现为呼吸困难、疲乏和液体潴留(肺淤血、体循环淤血及外周水肿)等[1]。研究发现随着人群的衰老和对急性心血管事件诊治的改善，HF的流行率正在增加，全球估计超过3 770万患者[2-3]。《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》显示我国HF的发病率呈持续上升趋势[1]。美国一项研究预测HF患者的总医疗费用到2030年将达到531亿美元[3]。可见，HF已经是一个全球的公共健康问题，并对卫生系统带来了沉重的医疗负担。目前现代医学虽对HF的治疗取得了一定的进展，但在临床治疗中仍存在许多不良反应。中医学依据其辨证论治的特色理论，对HF具有一定的疗效。本研究将对国家专利数据库中治疗HF的中药复方专利的用药规律进行挖掘分析，为临床治疗HF和研发新药提供数据依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源 登录国家知识产权局中国专利公布公告网站(http://epub.sipo.gov.cn/)，在“中国专利公布公告”的“高级查询”界面勾选“发明公布”与“发明授权”，分别将“心力衰竭and中药”作为“名称”项目进行检索。检索时间是2020年6月。

1.2 纳入与排除标准 纳入国家知识产权局中国专利公布公告网站中所公布的治疗HF的全部中药复方专利；排除保健品等非医疗类专利及外治中药复方专利；排除药物组成且剂量相同的中药复方专利。

1.3 数据库的构建和数据库的规范

1.3.1 数据库的构建 本研究共检索到97项中药复方专利，依据纳入与排除标准筛选后最终纳入95项。对纳入的95项数据进行规范化处理后，依次将数据录入中医药传承辅助平台构建专利数据库，数据的录入有2名研究人员独立完成，并对数据进行审核确保数据录入的完整性，控制相异率<5%。

1.3.2 数据库的规范 本研究依据2015年版《中华人民共和国药典》[4]对所检索到的数据进行规范化处理；参考《中药学》[5]依次录入检索中药的性味、归经及功效；药物组成相同但剂量不同的复方专利可重复录入；随证加减的复方专利只录入主方。

1.4 数据分析 对本研究纳入治疗心力衰竭的95项中药复方专利按公布年份进行统计。采用中国中医科学院中药研究所研制的中医传承辅助平台(V2.5)对构建的数据库中的数据进行分析。运用频次统计与基本信息统计方法对数据库中中药进行频次、四气五味及归经统计分析，并以柱状图展示；根据支持度个数与置信度，确定治疗HF中药复方专利的用药模式及用药规则，并以表格及网络图形式展示；运用熵层次聚类分析方法进行新方挖掘，得出核心组合药物及新方，以表格形式及网络图展示。本研究将支持度个数设置为12、置信度设置为0.6进行组方规律分析。

2 结果

2.1 纳入专利数量 2015年专利公布数量最多(19项)，其次是2014年(12项)、2016年及2018年(均11项)。见图1。

2.2 单味药物频次统计 本研究纳入的95项中药复方专利中，中药复方组成的药物最多有25味中药，最少有2味中药，共有206味中药。运用频次统计分析发现，出现频次最高的药物是黄芪(54次)，频次≥10的中药见表1。

表1 国家专利数据库95项治疗心力衰竭中药复方专利的中药频次(次)

2.3 高频药对统计 本研究对纳入的95项治HF的中药复方专利进行药对统计，结果发现共有核心药对26条，包含中药13味，频次≥13次的药对见表2。

表2 国家专利数据库95项治疗心力衰竭中药复方专利药物的高频药对(次)(支持度个数=12，置信度=0.6)

2.4 四气、五味及归经统计 结果发现在四气中出现频率较高的是温和寒；在五味中出现频率较高的是甘味、苦味、辛味；归经分析中出现频率较高的是脾经、心经、肝经、肺经。见图2。

2.5 基于关联规则的组方规律分析 共得到14条药物配伍的关联规则。见表3；并将关联规则以复杂网络图展示。见图3。

2.6 基于熵聚类的核心药物组合及新方分析 聚类分析结果得到3味药物核心组合共21条。见表4。然后应用熵层次聚类算法得到新方核心药物组合共4对。见表5。并以复杂网络图展示。见图4。最后再运用熵聚类方法组合，结果得到新方4首。见表6。复杂网络见图5。

表5 国家专利数据库95项治疗心力衰竭中药复方专利新方药物核心组合(相关度=8，惩罚度=5)

表6 国家专利数据库95项治疗心力衰竭中药复方专利熵层次聚类新处方(相关度=8，惩罚度=5)

3 讨论

《灵枢·胀论》：“夫胀者，烦心短气，卧不安。”《素问·痹论》：“脉痹不已，复感于邪，内舍于心。”《金匮要略·水气病脉证并治篇》云：“心水者，其身重而少气，不得卧，烦而躁，其人阴肿。”《圣济总录·心脏门》云：“心衰则健忘，不足则胸腹胁下与腰背引痛，惊悸，恍惚，少颜色，舌本强。”可见HF主要归属于中医学的“心水、心痹、心胀、心衰”等范畴[6-7]，其主要病因病机为心肾阳气虚衰、饮停血瘀，亦常涉及肺、脾、肝等脏器，属本虚标实之证，即五脏虚损为本、痰饮血瘀等病理产物为标[8-9]。在HF中虚、瘀血、水停3者具有密切的相关性[10-13]，气为血之帅，气行则血行，气虚致血瘀；阳化气，阴成形，阴液的代谢与阳气的蒸腾作用相关，阳虚则阴液代谢失职，内停为水液；血为气之母，血瘀则气益虚；水泛久之则阳益虚。

本研究共纳入国家专利数据库治疗HF的中药复方专利95项，共有206味中药，通过频次分析发现频次较高的药物有黄芪、茯苓、附子、丹参、葶苈子等。《药性赋》曰：“黄芪味甘，气温，无毒。升也，阳也。其用有四：温分肉而实膝理，益元气而补三焦，内托阴证之疮疡，外固表虚之盗汗。”[14]可见黄芪治疗HF主在补虚固表升阳；《神农本草经》云：“伏苓甘平。主肋逆气，忧患，惊邪……利小便。”[15]可见茯苓主在利水渗湿；附子辛、温、有大毒，具有回阳救逆、散寒止痛、补火助阳之功，可见附子治疗HF旨在助阳补虚；《本草纲目》云：“丹参味苦微寒。主心腹邪气，肠鸣幽幽如走水，寒热积聚，破症除瘕，止烦满，益气。”[16]可见丹参治疗HF主在益气活血化瘀；《本草经解》云：“葶苈子气寒，味辛，无毒。主症瘕积聚结气，饮食寒热，破坚逐邪，通利水道。”可见葶苈子在治疗HF主在活血化瘀、利水消肿[17]。综上可见中医治疗HF需运用中医辨证论治思想，药物的使用需与疾病的病因病机相切合。本研究对95项治疗HF复方专利中所有药物的四气五味及归经分析发现，治疗HF药物的四气以温、寒、平为主，五味以甘、苦、辛为主，归经以脾经为首，其次为心、肝、脾等。本研究通过组方规律分析发现在95项中药复方专利中频次较高的药对为“丹参-黄芪、黄芪-附子、黄芪-茯苓、黄芪-当归、黄芪-葶苈子等”。丹参归脾、肺经，具有活血化瘀之功[18]；黄芪亦归脾、肺经，具有补气升阳、固表止汗、利水消肿之功[19]；二者相配可对HF本虚标实之症皆有疗效。基于关联规则的置信度较高组方规律有“丹参，当归→黄芪”“当归→黄芪”“甘草→黄芪”“泽泻→黄芪”桂枝→黄芪”，可见治疗HF中药复方专利的治法与HF的气虚血瘀、痰饮水停病机相吻合[20]。根据关联规则复杂网络图可得到13味中药：黄芪、附子、丹参、川芎、甘草、桂枝、麦冬、泽泻、白术、茯苓、葶苈子、当归、人参等。综上可见在治疗HF时要注重辨证论治思想，从脾、肺、肾、肝等脏腑与心的关系理论方面施药。

本研究对国家专利数据库中95项治疗HF的中药复方专利通过熵层次聚类分析得新方包括党参-白术-桂枝-当归-赤芍-红花、黄芪-甘草-干姜-丹参-灵芝、鸡血藤-三七-橘红-银杏叶、水蛭-补骨脂-土鳖虫-绞股蓝等，临床HF患者多是久病多病、虚实夹杂，从新方配伍可以看出治疗HF主在益气补虚及活血化瘀，其处方的运用要依据HF中医病因病机，做到标本兼治。

综上所述，本研究采用中药传承辅助平台对国家数据专利库95项治疗HF的中药复方专利数据信息进行挖掘得出的其用药规律，望为临床治疗HF提供一定的参考，但本研究仍有不足。首先是由于许多专利未说明应用证型，故对证型未做统计分析；其次是由于较多专利未明确药物剂量，故未做药物剂量统计分析；最后是未对药物功效进行统计分析。在今后的研究中，应进一步结合相关临床研究及名老中医经验，进行全面具体深入的研究。