胃肠间质瘤诊断和治疗进展

林晨，张再重，王烈

0 引言

胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumors,GISTs）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，约占全部胃肠道恶性肿瘤的0.1%～3%，发病率在（7～15）/100万，好发年龄为50～70岁，无性别优势[1]。绝大多数GISTs为散发性，约5%的病例属于家族性遗传综合征。GISTs治疗上主要依靠手术和分子靶向药物，其预后与危险度分级、病理分期、治疗选择以及治疗后有无复发等因素相关，局限性、局部进展期和转移性GISTs的5年生存率分别约为93%、80%和55%[2]。近年来，随着人们对GISTs重视程度的提高和研究的不断深入，该病在诊断、生物学行为、手术、分子靶向药物耐药和新药研发方面取得诸多进展，新研究证据层出不穷，国内外相关指南也随之作出更新。本文就当前GISTs管理中的最新进展和热点问题作一述评。

1 病因与病理学

目前，GISTs免疫组织化学检测在原有CD117、DOG-1、CD34、Ki-67基础上，新增了琥珀酸脱氢酶复合体B亚基（SDHB）作为胃GISTs的常规标志物，以此初步排查SDH缺陷型GISTs。GISTs中75%～80%存在原发性KIT突变（外显子11、9常见，外显子13、17、14、18较少见），5%～10%存在原发性PDGFRα突变（外显子18、12常见，外显子14和10较少见）。另外，有10%～15%GISTs属于KIT/PDGFRα野生型，分为SDH缺陷型和非SDH缺陷型两类，前者与SDH亚基基因的突变或甲基化有关，包括SDHA突变型、Carney三联征、Carney-Stratakis综合征和一些散发性GISTs，多见于儿童和年轻女性，好发于胃，生物学行为多呈惰性；后者主要包括NF1相关性、BRAF突变型和四重野生型GISTs，其中NF1相关性GISTs好发于成年女性、非胃部位并呈多灶性特征，BRAF突变型GISTs好发于小肠，预后较好[3]。目前，一代测序（Sanger法）对KIT/PDGFRα突变型GISTs诊断、分子分型、靶向药物治疗和预后评估的临床价值已基本足够，二代测序（NGS法）主要作为KIT/PDGFRα野生型GISTs的精准分类和临床研究的检测方法。

2 辅助检查

内镜和超声内镜（EUS）检查对GISTs尤其是小GISTs（直径＜2 cm）的检出和诊断具有重要帮助，EUS可评估肿瘤大小、形状、边缘以及肿瘤起源层和内部特征，镜下边界不规整、溃疡形成、囊性变（异质性）、回声不均匀（强回声）、快速生长等恶性征象，也可在EUS引导下行细针穿刺活检（FNA），借助常规病理、免疫组织化学和分子检测来明确诊断和分子分型。CT仍是目前GISTs临床和随访的常规首选，增强CT在检出和评估GISTs原发病灶（尤其是外生性非小GISTs）、复发转移病灶方面优势明显，不仅可用于诊断和鉴别诊断，还可用于靶向药物疗效评估以及肿瘤复发转移的监测。但是，术后随访和用药评估时重复CT检查所带来的潜在辐射风险也引起了普遍关注，以腹部超声部分替代CT行术后复查得到不少学者的认同[4]。MRI在直肠GISTs术前指导、肝转移灶评估和肿瘤出血坏死中的优势更加明显，以MRI-DWI为代表的功能性影像学成为新研究热点，有望在GISTs危险度评估和靶向药物疗效评估中发挥更大作用。PET/CT则在评估靶向药物疗效、肿瘤耐药和复发中更具敏感度，能够早期预测酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗反应和肿瘤复发[5]。

3 危险度评估

GISTs危险度评估主要是针对术后复发转移事件而言，旨在预测不良预后的风险，并确定可能从辅助治疗中获益的患者。目前，与术后复发转移相关的已知因素有肿瘤大小、部位、核分裂相计数、肿瘤破裂、切缘阳性、KIT 11外显子缺失突变等不良生物学行为。临床上曾使用过Fletcher分级标准和Miettinen&Lasotar分级标准（又称AFIP风险评估）作为GISTs危险度评估，前者仅以肿瘤大小、核分裂相计数两种指标划分出极低、低、中、高风险4个等级，后者在肿瘤大小、核分裂相计数基础上增加了肿瘤原发部位参数指标，并引入综合评分法来划分[6]。由于以上两种分级标准纳入评价的指标较少，一定程度上制约了预测结果的准确性和临床可参考性。目前，最常用的危险度评估系统主要有美国国立卫生院（NIH）标准（2008版）、NIH2008改良版（又称中国共识2017修改版）和WHO预后分组标准，其中NIH2008改良版以肿瘤大小、核分裂相计数、肿瘤原发部位、有无肿瘤破裂等指标综合评定，划分为极低、低、中、高风险4个等级。NIH2008改良版相对简便和实用，在目前临床上应用最广泛，但准确性仍有待提高，尤其是高危组中混杂着“极高危”、低危组中混杂着“中高危”，患者如何进一步被筛选出来仍未解决。肿瘤破裂与GISTs复发、转移和预后不良密切相关，目前一般将肿瘤破裂界定为肿瘤破碎或溢出、血性腹水、肿瘤部位胃肠道穿孔、邻近器官镜下浸润、病灶部分或分块切除（R2）、切取活检等形式，而R1切除、肿瘤向胃肠道腔内穿透引起黏膜缺损或破溃（如出血、溃疡）、经腹腔穿刺活检、腹膜浸润并不归属GISTs肿瘤破裂范畴[7]。

4 手术治疗

传统上，GISTs的手术治疗主要是以开放手术为主。近年来，内镜和腹腔镜手术开始在部分直径较小的原发GISTs治疗中应用。目前，内镜已经成为其中部分胃来源小GISTs的常规治疗选择之一，随着内镜下全层切除术（EFTR）、肌层剥离术（EMD）、黏膜下隧道剥离术（ESTD）和黏膜下剥离术（ESD）等技术的开展，内镜在直径介于2～5 cm之间的低风险GISTs治疗中也有探索，笔者认为现阶段应仅限于有经验的内镜中心开展。腹腔镜手术适应证也已不再仅仅局限于直径＜5 cm范围内以及特定部位的GISTs，有新的证据显示直径＞5 cm原发可切除的GISTs行腹腔镜手术与开腹手术的长期预后相似，必要时可借助腹腔镜联合内镜技术[8]。但是，当前绝大多数原发可切除GISTs以及复发转移性GISTs的手术方式仍宜首选开放手术。

4.1 小GISTs手术治疗

目前，小GISTs（直径＜2 cm）检出后选择随访还是切除仍有一些争议，尽管胃部小GISTs的生物学行为相对惰性，但是日本、亚洲的相关指南仍相对激进，推荐胃部小GISTs予以手术切除；而NCCN和CSCO相关指南较为保守，仅主张对存在高危征象的胃部小GISTs予以手术切除，无高危征象时可定期接受EUS随访观察。生长于小肠、结直肠等非胃部的小GISTs其临床与预后特征明显有别于来源于胃的小GISTs，目前国内外相关指南均推荐予以手术切除[9-10]。

4.2 原发性GISTs手术治疗

手术切除是原发可切除GISTs唯一可能治愈的手段，手术以肉眼下完整切除、避免医源性肿瘤破裂、达到镜下切缘阴性为目的，与胃癌、肠癌手术原则不同的是，GISTs外科根治性手术可考虑缩小手术（如胃部分切除术）、楔形切除术等术式，切缘1～2 cm，不常规行区域淋巴结清扫术。如术中肉眼下或冰冻病理报告切缘阳性，在能够准确定位阳性切缘术野部位、残留病灶能够完全切除且再次切除致肿瘤播散风险极低的条件下，可以术中追加切除；如无法准确定位阳性切缘术野部位或再次切除致肿瘤播散风险较高的情况下，不宜术中再追加切除[6]。对于术后显微镜下切缘阳性的患者不宜再次手术，通常建议术后进行分子靶向药物治疗。

4.3 复发转移性GISTs手术治疗

对于复发转移性GISTs而言，手术联合靶向药物治疗是目前最佳的治疗模式，复发转移灶（或耐药病灶）完整切除（R0）、减瘤手术（R1），进而对提高生存、改善预后均具有重要意义。姑息性减状手术如旁路术或造口术，在某些情况下（如伴发出血、梗阻、穿孔急症）也是作为解除症状、延长生存、提高生存质量的必要手段，但术中也要尽量遵循无瘤原则。需要指出的是，肉眼可见肿瘤残留（R2切除）被普遍视为GISTs肿瘤破裂的一种，复发风险高，预后差，应尽量避免行R2的姑息性部分切除手术。腹腔镜探查可作为复发转移性GISTs能否手术切除的评估手段，以避免非治疗性开腹手术（开关术）[11]。

5 靶向药物治疗

5.1 术前新辅助治疗

特殊部位、需行联合脏器切除、难以R0切除的GISTs，可先行分子靶向药物新辅助治疗，治疗时间通常为6～12月，不应超过1年，但要密切监测疗效，避免治疗无效的GISTs出现快速进展，待肿瘤不再退缩或达到预期要求后再手术，以此实现降低手术难度、提高手术切除率、缩小切除范围、保留器官功能。新辅助治疗开始前须行病理活检明确诊断并行基因检测，药物种类和剂量应参考GISTs原发性突变情况而定，通常KIT外显子11突变推荐伊马替尼常规剂量（400 mg），KIT外显子9突变者推荐伊马替尼高剂量（600～800 mg）。2021年NCCN和CSCO指南中均推荐PDGFRα外显子18突变（包含D842V）GISTs新辅助治疗选用阿伐替尼，KIT/PDGFRα野生型GISTs对伊马替尼无法获益，目前尚无明确药物可用[9-10]。

5.2 术后辅助治疗

先前研究表明伊马替尼辅助治疗能够给GISTs根治术后中、高复发风险者带来获益，过去曾认为危险度分级是术后接受辅助治疗与否的唯一标准，近年来发现有无肿瘤破裂和基因分型对辅助治疗的选择也至关重要，辅助治疗获益群体主要集中于KIT突变型GISTs。PDGFRα 18 842V突变对伊马替尼原发性耐药，KIT/PDGFRα野生型GISTs对伊马替尼缺乏敏感度，加上这两类GISTs的生物学行为相对惰性，目前并不推荐行辅助治疗。近来，研究表明术后辅助治疗时限延长可能有助于提高高危患者无复发生存率和总生存率，PERSIST-5单臂研究显示高危GISTs术后延长辅助治疗至5年，其无复发生存率和总生存率明显高于既往研究数据，但能否和如何确定高危患者中的实际获益群体（“极高危”）仍存争议，正在进行中的FAITH研究和SSG ⅩⅫ研究未来有望在延长辅助治疗时限问题上给出明确结论[12]。

5.3 复发转移性GISTs系统药物治疗

伊马替尼、舒尼替尼和瑞格非尼是复发转移性GISTs一、二、三线治疗的代表药物，但绝大多数晚期患者最终都会陷入继发性耐药的困境，而且继发性耐药存在时间和空间的异质性，即不同患者继发性耐药突变类型并不完全相同，同一患者不同病灶和不同时间的继发性耐药突变类型也可能并不完全相同，这就给晚期GISTs靶向药物治疗带来极大障碍。近来，新药阿伐替尼、瑞派替尼的上市为转移性GISTs后线治疗带来曙光，前者是新型高效KIT/PDGFRα酪氨酸激酶Ⅰ型抑制剂，被推荐作为PDGFRα外显子18D842V突变的转移性GISTs一线治疗和该类突变患者的新辅助治疗用药[13]；后者是一种酪氨酸激酶开关控制抑制剂，通过使用独特的双重作用机制来调节激酶开关和激活环，从而广泛抑制KIT和PDGFRα突变激酶，基于INVICTUS试验（NCT03353753）结果，该药成为目前转移性GISTs三线治疗失败后的选择，正在进行中的INTRIGUE试验（NCT03673501）研究数据显示其有望前移至二线治疗[14-16]。但是，目前这两种新药尚未列入我国医保目录且价格昂贵，在很大程度上影响了其临床可行性。

6 免疫治疗

近年来，GISTs生物免疫治疗研究方面也在同步进行，具有潜在临床应用可能的治疗方法包括细胞因子治疗、免疫检查点抑制剂、抗KIT单克隆抗体、双特异性单克隆抗体、细胞治疗等[17-18]，其中免疫检查点抑制剂研究尤为热门，但截至目前大多数研究结果并不理想，尚未出现特别振奋人心的报道。