黑斑息肉综合征的诊疗与个性化管理

杨垠浩，郑宇钰，郑建中，曹文君

（山西省长治医学院，山西 长治 046000）

0 引言

黑斑息肉病即黑色素斑-肠息肉综合征,1921年由Peutz 首先报道, 1949年Jeghers 对此疾病作了系统性总结, 因此又叫Peutz-Jeghers 综合征。PJS 是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，1998年，第19p13.3 号染色体上的肝激酶B1（liver kinase B1，LKB1）或称丝氨酸/ 苏氨酸激酶11 (serine/threonine kinase,STK11) 基因被鉴定为PJS的致病基因，该病由染色体19p33.3/LKB1/STK11基因缺失引起，目前认为PJS 的遗传学基础是由STK11 基因的胚系突变所致[1]。被定位在染色体19p13.3 上的 STK11 基因被认为是一种抑癌基因[2]，其广泛的表达于人体组织中,其表达产物在细胞能量代谢、细胞极化、p53 依赖性凋亡、VEGF 调节和 Wnt 信号转导通路中扮演着重要角色[1-4]。致病性突变的 STK11 可使其表达产物失活，失去对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)活性的抑制作用，从而导致皮肤黏膜黑斑及胃肠道息肉的发生。

1 PJS 的临床症状

PJS 的临床症状主要包括皮肤色素斑沉着和错构瘤性息肉变。

皮肤粘膜色素斑沉着是PJS 的特征性表现，皮肤粘膜色素斑沉着分布广泛，分布部位包括口唇、口周、口腔粘膜（如颊粘膜和腭粘膜等）、四肢末端（如手指、足趾、手掌、脚底等）、肛周及外阴部。其中口唇及颊粘膜是皮肤色素斑沉着斑分布最常见的部位。皮肤粘膜色素斑沉着颜色可以是棕黑色、黑褐色或蓝褐色，大小一般为5mm，形态为圆形或椭圆形，大多数分布散在，也有融合的情况。95%的PJS 患者存在皮肤粘膜色素沉着斑，儿童期便可出现，随年龄增长，其颜色可能消褪。其中分布在颊黏膜的色素斑通常在患者出生后便可显现,1～2 岁时斑点颜色逐渐变深,最终成为黑色,且其黑色色素斑终生不变[33]。

PJS 息肉是错构瘤性息肉的一种，其组织学特征是典型的多叶性息肉，其表面有乳头状突起，平滑肌的分支带被增生的黏膜所覆盖[5]。电子内镜检查可见息肉通常为50mm,呈分叶状，头部呈黑色。PJS 息肉通常遍布于胃肠道，也可以出现在胆囊、支气管、膀胱和输尿管等部位。由于PJS 息肉通常造成胃肠道低蠕动，较大的息肉造成肠道机械性梗阻，故胃肠道息肉可引起肠套叠、肠梗阻或肠梗死，从而引起的胃肠道出血、贫血和腹痛等症状。发生在胃肠道的PJS 息肉通常更容易被发现和重视。在儿童和青少年时期发病时，最常见、最令人关注的是PJS 息肉导致的小肠套叠及其伴随的肠梗死和切除后的风险。对于成人PJS 患者，大多数胃肠道息肉位于小肠[15]，一般呈多发性且反复生长，息肉癌变风险随着患者年岁增长而急剧增加，对于那些在胃肠道检查中发现有PJS 息肉的患者，应考虑进行息肉切除术以避免肠套叠，积极避免潜在的小肠坏死和出血等并发症出现的风险。10 岁时肠套叠的风险为44%，20 岁时约为50%[19]。历史数据显示：68%的PJS 患者在18 岁之前因肠套叠接受了剖腹手术[12]，随着出现直径在15mm 或更大直径的息肉，肠套叠的风险也在逐步增高[13]。但息肉切除术并不能降低癌症发生的风险。

2 PJS 的诊断标准变化

1997年[3]，汤姆林森和霍尔斯顿认为在胃肠道中有两个或两个以上的PJS 息肉或胃肠道中的一个PJS 息肉，以及经典的PJS 色素沉着或PJS 的家族史，即可诊断为Peutz-Jeghers 综合征。2000年[4]世界卫生组织标准规定：①具有PJS 家族史的个体且组织学检查出任何数量的PJS 息肉或具有PJS家族史且具有典型且显著的皮肤粘膜色素沉着。②不具有PJS 家族史的个体且三个组织学上证实的PJS 息肉或不具有PJS 家族史且任何数量的组织学证实的PJS 息肉和特征突出的皮肤粘膜色素沉着。Beggs 等人[6]在2010年更新了PJS 的临床诊断标准：①有2 个或2 个以上组织学检查为PJS息肉；②具有近亲PJS 家族史的个体，组织学检查出任何数量的PJS 息肉；③具有近亲PJS 家族史的个体，存在典型且显著的皮肤粘膜色素沉着；④存在典型且显著的皮肤粘膜色素沉着的个体，组织学检查出任何数量的PJS 息肉。

3 PJS 与肿瘤的关系

在1987年之前，PJS 被认为是一种没有恶性潜力的疾病。Giardiello 等人发现与普通人群相比，PJS 患者一生中患有恶性肿瘤的相对风险增加了18 倍。对来自6 篇论文的210 名PJS 患者进行分析后发现在15 到64 岁年龄段之间的患者肿瘤发病风险增加了15.2 倍[20]。PJS 是一种肿瘤易感综合征，Van Lier 等人[24]对20 个队列研究进行了系统回顾，涉及1644 名PJS 患者，在这些患者中，349名患者发生了384 种恶性肿瘤，且70 岁前患任何恶性肿瘤的累积风险高达93%。这一项系统回顾计算出PJS 患者癌症诊断的平均年龄为42 岁，有研究显示PJS 最显著的特征是从50 岁开始患癌风险迅速增加[6]，这两项研究均提示满足PJS 诊断标准的患者应尽早进行肿瘤的筛查和规范化的随访管理。

目前已发现PJS 患者在胃肠道、胰腺、子宫和卵巢、睾丸、肺、乳腺等部位恶性肿瘤的发生率均较正常人升高[7]。Lim 等人[25]的研究发现PJS 患者易患胃肠道恶性肿瘤， Van Lier 等人[26]的研究同样发现384 种恶性肿瘤中198例为原发性胃癌和结直肠癌。另一项研究[27]表明胰腺癌的发生也与PJS 有关，对于PJS 患者胰腺癌患病率还有一定的争议。1970年，PJS 被证明与卵巢肿瘤的特殊形态有关[28]。该肿瘤是一种具有环状小管的性索肿瘤(SCTAT)，其形态特征介于颗粒细胞瘤和支持细胞瘤之间。Young 等人公布了74 名SCTAT 患者的病例分析，其中27 人患有PJS。PJS 患者的卵巢肿瘤具有良性、多灶性、双侧发病、体积小和钙化等特点，而非PJS 肿瘤则为单侧发病的大肿瘤[29]。27 名PJS 患者中有4 名还出现了宫颈恶性腺瘤（AMC）；但没有讨论AMC 和PJS 之间的联系，然而其他研究也有类似的发现[29-30]。PJS 还与粘液性和浆液性卵巢上皮性肿瘤的发病率增加有关[30-31]。PJS 患者睾丸易发生大细胞钙化性支持细胞肿瘤，是一良性肿瘤[32]，发生在青春期前时会出现乳房女性化、身材矮小和骨龄增长等症状。

尽管已经确定了PJS 的致病基因[8]，但并没有基因型- 表型相关性[9]，对符合PJS 临床诊断标准的人进行基因检测，超过94%的人存在基因突变[10]，一些PJS 患者没有检测到STK11 突变，但根据其阳性家族史及临床表现并不能排除PJS 的诊断，且Hearle 等人[11]的研究发现STK11 突变的病例和未检测到突变的病例之间的肿瘤易感性也没有明显差异。另外，BRG1、STRAD-α、MO25-α 与本病的发生及发展也有一定的关系。对PJS 患者及其家庭成员应进行早期的基因检测、疾病诊断、治疗，以及密切的随访和癌症监测可以改善PJS 患者的预后，预防严重并发症的发生。

4 PJS 的个性化管理

PJS 患者在治疗方面有待进一步探索，因此PJS 患者在诊断明确后最重要的是随访，随访有两个主要目的：一个是监测可能导致肠套叠、梗阻或出血、贫血的巨大胃肠道息肉；另一个是发现早期癌症。因此，筛查的适应证是有年龄依赖性的：息肉相关的并发症可能发生在儿童期，而癌症的风险很大程度上属于成年人群。

根据文献回顾和专家意见[14]，对PJS 患者的治疗应从以下几个方面进行管理，包括临床遗传学、胃肠道、外科治疗、胰腺、乳腺、妇科。

（1）临床遗传学管理：如果符合PJS 的临床诊断标准，无论年龄大小，都有必要进行STK11基因的种系筛选。符合临床标准的患者应被视为患有PJS，即使没有确定潜在的致病基因种系变异。2019年欧洲儿科胃肠病肝病与营养学会（ESPGHAN）发表了儿童PJS 诊断和治疗的指南[13]，对无症状高危儿童的预测性基因检测应从3 岁开始，对有症状的高危儿童应尽早进行。因为PJS 为常染色体显性遗传病，故也可作为产前基因诊断(Prenatal Genetic Diagnosis ,PND)和植入前基因诊断(Preimplantation Genetic Diagnosis ,PGD)的指征。

（2）胃肠道管理：对于无症状的PJS 患者，上消化道内窥镜、结肠镜和视频胶囊内窥镜（VCE）或磁共振小肠造影（MRE）的胃肠道监测应不迟于8 岁开始，如果有症状，应更早开始，这些检查一般应每3年重复一次；如果基础内镜检查阴性，建议18 岁时进行常规食管胃十二指肠镜检查和结肠镜检查[13]。根据欧洲胃肠内镜学会（ESGE）的建议，选择性息肉切除术应适用于大于15-20 mm 的小肠息肉，以防止肠套叠。对于有症状的患者，应切除引起阻塞症状的较小息肉；如果出现症状，应尽早进行食管胃十二指肠镜检查、小肠检查或结肠镜检查，而不是等待常规监测[18]。目前对于预防PJS胃肠道息肉的治疗药物有以下几类：①选择性环氧合酶-2 抑制剂；②以雷帕霉素为代表的mTOR 信号通路抑制剂；③“济生乌梅丸”为代表的中药可能在预防上起到了一定的补充作用[17]。

（3）外科治疗：如果PJS 患者出现急性严重腹痛和/或怀疑肠套叠，应该立即转诊到外科病房。如果在临床诊断评估后，不排除小肠套叠的可能，建议进行紧急手术（即使是出于诊断目的）。在确认安全的情况下，去除肠套叠是首要的治疗措施；如果肠套叠复位成功，对于小肠的息肉应该通过肠切开术切除底部有蒂的息肉。此外，应严格检查整个小肠是否有其他相关息肉，所有大于15mm 的息肉应通过小肠切开术或术中肠镜切除。根据息肉之间的距离，可通过一次肠切开术切除多个息肉[20]。

（4）胰腺管理：根据国际胰腺癌（CAPS）联合会[21]的最新建议，PJS 患者应进行胰腺监测，无论患者是否有胰腺癌家族史，因为PJS 患者发生胰腺癌的终生风险为11%-55%。Signoretti 等人[22]进行的荟萃分析证实了这些结果；胰腺CT 可以准确检测早期胰腺癌，但频繁的CT 扫描会导致较大的累积辐射暴露，故一般选用磁共振胰胆管成像(MRCP)和/或超声内镜（EUS）进行检测，而Signoretti 等人进行的一项荟萃分析表明:超声内镜（EUS）检测到的实体病灶的合并患病率高于磁共振成像(5.2%对4.1%)，而磁共振成像显示囊性病灶的检出率较高(22.4%对16.6%)，即使超声内镜和磁共振成像监测目标病灶的合并患病率相似[21]，然而，这两种方法在胰腺监测中被认为是互补的，并推荐根据当地医院超声医生的专业知识进行调整；CA19-9、血糖水平也可作为胰腺癌的监测指标。根据国际CAPS 联盟[23]建议，如果发现在检测到以下情况时，应进行(部分)胰腺切除术:①≥10mm 的实体病变(活检证实或高度怀疑为神经内分泌、自身免疫或其他良性病变除外);②IPMN(胰腺导管内乳头状粘液瘤）合并出现壁结节、增强钙化灶、症状(包括胰腺炎、黄疸、疼痛)、囊肿壁增厚/增强、胰管突变伴远端胰腺萎缩或主胰管≥10mm 时也需进行(部分)胰腺切除术。

（5）乳房管理[14]：建议对女性PJS 患者进行以下乳房监测：在18 岁时提高对该疾病的重视，例如开始乳房自我检查；从25 岁开始，每6-12 个月进行一次临床乳房检查；在25-30 岁时每年进行一次乳房MRI 对比筛查（如果MRI 禁忌证或不可用，则进行乳房超声检查）；在30-50 岁年龄段，每年进行一次乳房钼靶检查，如乳房结构致密建议进行断层合成和超声检查，每年进行一次乳房对比MRI检查；在50-75 岁年龄段，每年进行一次乳房钼靶检查，如乳房结构致密建议进行一次乳房对比MRI检查；从年龄>75 岁开始，应考虑进行个体化管理。由于缺乏其益处的证据，预防性乳房切除术目前不推荐用于女性PJS 患者。

（6）妇科管理[14]：宫颈腺癌，尤其是微小偏位腺癌（恶性腺瘤），是PJS 女性中最常见的妇科癌症。PJS 患者卵巢癌的风险也较正常人增加。对于患有PJS 的女性患者，无论其是否有妇科肿瘤家族史，都应进行妇科专家监测，因为特定妇科肿瘤的终生发病风险约为18%-50%。建议女性PJS 患者在18-20 岁时由PJS 专家就特定的妇科癌症风险、危险信号症状、避孕方法选择和计划生育进行咨询。根据四项队列研究，50 岁时任何妇科癌症的累积风险在10% 到20% 之间。建议从25-30岁开始每年进行盆腔检查、巴氏涂片检查、经阴道超声检查和CA-125 测定。宫颈腺癌的监测应包括镜检和宫颈检查（“巴氏涂片”），包括细胞学检查，即使在HPV 阴性样本中也是如此。非上皮性卵巢癌的监测应包括盆腔双合诊检查和经阴道超声检查，以便发现盆腔肿块。

（7）其他可能发病部位的管理：相关个案报道称PJS 患者也可出现甲状腺和肺脏肿瘤，但相关研究报道较少，对此暂无相关的随访建议，故应在PJS 患者的整个随访监测过程中视患者症状、体征及个人需求对甲状腺、肺脏进行适时、及时的监测。

5 结语

黑斑息肉病(Peutz-Jeghers Syndrome,PJS,即黑斑息肉综合征)是一种罕见的疾病，具有明显的遗传性，我们可以通过临床症状、阳性家族史及基因检测来确诊和予以合适的遗传咨询。对于已确诊黑斑息肉病的患者，我们应尽快确立合理的个性化随访管理方案，降低PJS 患者并发症的发生率；对于该疾病成年易患癌的特点，可以做到早发现、早诊断、早治疗。合理的随访、个性化管理将极大的减少患者患癌的风险，为患者及其家庭带去极大的获益；在极大程度上延长患者的寿命，改善患者生活质量，也更有利于对该疾病的探索。