重复性经颅磁刺激治疗神经系统疾病的研究进展

宋晓东 王 敏 苏 强

1.蚌埠医学院第一附属医院康复医学科，安徽 蚌埠 233000；2.蚌埠医学院第二附属医院康复医学科，安徽 蚌埠 233000

1985年英国科学家Barker 发明了经颅磁刺激技术（transcranial magnetic stimulation，TMS）。它是基于法拉第电磁感应原理而产生的感应磁场［1］，根据大脑皮层体表定位法，将绝缘的导电线圈放置在头颅的特定部位，电流通过导线圈时会产生时变磁场，磁场会在垂直于线圈的方向透过头皮与颅骨刺激大脑皮层，从而改变大脑皮层神经元细胞膜的电位差，激活大脑内的神经元，影响脑内代谢以及组织的神经电活动。此技术现已成为非侵入性脑刺激领域里最主要的技术工具之一［2］。

TMS 技术，最早发展的是单脉冲磁刺激（single pulse transcranial magnetic stimulation）和双脉冲磁刺激（pair-pulse transcranial mmagnetic stimulation）［3］，这两种磁刺激均可使皮层神经元去极化产生动作电位，在大脑皮层运动区产生动作诱发电位（motor evoked potential，MEP），但它们只能短暂的激活皮层神经元，通常被用于检测运动皮质功能［4］。随后在其基础上发展了重复性经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS），它可以释放大量、反复的磁刺激脉冲，调节大脑皮层神经组织的兴奋性。当刺激频率在1 Hz或者以下时，称为低频重复经颅磁刺激（low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation，LF-rTMS），此时大脑皮层的兴奋性降低；当高频重复经颅磁刺激（high frequency-repetitive transcranial magnetic stimulation，HF-rTMS）（频率≥5 Hz 但≤50 Hz）时，大脑皮层的兴奋性提高。因传统的rTMS 对突触的可塑性较差、个体之间的差异明显，研究者们基于动物海马体神经元放电的θ 脉冲刺激模式，提出了θ 短阵脉冲刺激（theta burst stimulation，TBS）。TBS可分为两种刺激模式，即可引起兴奋效应的间歇性TBS（intermittent TBS，iTBS）和产生抑制作用的连续性TBS（continuous TBS，cTBS）［5］。TBS 可以显著改变运动皮层的兴奋性与可塑性。基于此原理，TBS 已成为临床上常用治疗神经系统疾病的模式之一。

1 rTMS对神经系统疾病的作用机制

1.1 调节大脑皮层的兴奋性和重塑突触功能

rTMS 是一种非侵入性脑刺激技术，可以瞬间调节大脑皮层的兴奋性。它通常使用很短的高强度磁场诱导电流，使皮质区的神经元去极化［6］。rTMS 可根据刺激的频率来诱导皮层区域的促进（≥5 Hz）或抑制（≤1 Hz）。高频会使大脑皮层兴奋，降低皮层抑制；低频抑制大脑皮层，降低兴奋度。研究表明，rTMS 可通过调节皮层兴奋性诱发长时程增强（long-term potentiation，LTP）/长时程抑制（long-term depression，LTD）等变化［7］，不仅具有调节离子平衡、神经元膜电位去极化或超极化等即时效应，而且具有持久的后效，包括影响神经递质传递和产生长期的可塑性变化，诱导n-甲基天冬氨酸受体、γ-氨基丁酸、多巴胺等蛋白系统修饰［8-9］，重塑突触功能。

1.2 改善脑血流状况和局部皮层代谢水平

Sallustio 等［10］通过经颅多普勒超声波检测，测定了rTMS 引起的脑血流（cerebral blood flow velocity，CBFV）和脑血管反应性变化（cerebrovascular reactivity，CRV）。在健康测试对象的左侧大脑半球运动皮质（motor cortex，M1）区域实施1 Hz rTMS后，大脑中动脉的最大CBFV 呈减少趋势。此外，LF-rTMS 还发现对健康人的CRV 有明显的调节作用，推测可能由于急性脑卒中患者的大脑自我调节受到损伤，因此，rTMS 对脑中风患者的作用与脑血流动力的调节有关。另外利用显微成像技术发现，低频rTMS 可以改善脑梗死患者的脑血流灌注和局部皮质微环境［11］，超低频rTMS 可以调节脑瘫儿童的脑血流和脑代谢［12］。

研究发现，rTMS治疗神经系统疾病的机制还包括诱导长时程效应、调节神经递质和激活神经通路、改善神经元微环境和调节干细胞增殖分化等方面。rTMS治疗机制复杂，关于其治疗效果和作用机制存在一定争议。

2 rTMS在神经系统疾病的治疗进展

2.1 脑卒中

研究表明，rTMS技术可用来改变脑卒中患者发病后的适应性，主要包括纠正脑损伤后的适应不良以及加强疾病康复等方面［13］。rTMS 被广泛应用于治疗脑卒中后的运功功能损伤、认知功能障碍、吞咽障碍等。

2.1.1 脑卒中后运动功能障碍 rTMS改善脑卒中后的运动功能障碍的假设大多数是基于半球间抑制模型和代偿模型。半球间抑制模型认为卒中后双侧大脑半球的平衡遭到破坏，表现为一侧半球的M1 区会抑制对侧的M1 区。患侧半球的兴奋性降低，通过胼胝体对健侧半球的抑制减少，过度激活的健侧半球又增强对患侧半球的抑制。代偿模型不同于半球间抑制模型，在这种模型下，健侧半球残留的神经网络可能会代偿受损区域的部分功能。两种模型持相反的观点，代表着不同的神经调控方式，但都有利于卒中后运动功能的恢复和重建。

基于半球间抑制模型理论，可采用高频rTMS或cTBS作用于患侧半球的相应区域，以提高患侧运动皮层的兴奋性，也可以通过低频的rTMS 或iTBS降低健侧半球的兴奋性［14］。例如Du 等［15］对3 组缺血性脑卒中患者的患侧大脑区域分别应用1 Hz 低频rTMS、10 Hz高频rTMS和假刺激，实验结果证明，低频rTMS可以使健侧半球的静息运动阈值（resting motor threshold，RMT）降低，MEP 振幅增加，而对患侧半球的影响相反；10 Hz 高频rTMS 可增加患侧大脑皮层的兴奋性，对健侧半球的影响并不明显；假刺激中两侧大脑半球兴奋性均无明显变化。因此可利用高频和低频rTMS 解除半球间的抑制效果，改善脑卒中后的运动功能障碍［16］。而代偿模型认为半球间抑制模型的治疗策略会干扰健侧半球的代偿活动。研究表明，未受损的一侧大脑半球的活动可能有助于脑卒中后的功能恢复。Wang 等［17］研究发现，HF-rTMS 刺激重度脑卒中偏瘫患者的健侧大脑半球M1 区可以加强未损伤半球的补偿功能，有助于脑卒中后的恢复，并且其效果优于LF-rTMS刺激。DiLazzaro 等［18］以MEP 作为评价方法，证明iTBS 作用于患侧半球M1 手的代表区域，cTBS 作用于健侧半球M1 手的代表区域，对脑中风急性期或亚急性期患者的患侧运动皮质有促进作用。

在2020年更新的欧洲rTMS 循证治疗指南中，推荐低频rTMS和高频rTMS对亚急性期脑卒中后运动功能障碍分别为A级证据（明确有效）和B级证据（很可能有效），推荐低频rTMS 治疗慢性脑卒中后运动功能障碍为C级证据（可能有效）［19］。

2.1.2 脑卒中后认知功能障碍 卒中后认知障碍（post stroke cognitive impairment，PSCI）是卒中发生后6 个月之内出现的认知障碍的一系列综合征［20］，临床表现为语言功能障碍、视觉空间障碍、执行能力障碍、注意力和记忆力障碍。在2020年更新的rTMS循证指南中认为rTMS对卒中后的认知障碍为C级推荐意见（可能有效）［19］。

rTMS治疗PSCI的靶点大多数采用位于大脑的背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal corte，DLPFC），此区域涉及注意力、记忆力、情绪等多种认知功能。高频rTMS以及iTBS被证明可应用到卒中整体认知功能，如Tsai等［21］随机将41例脑卒中后认知障碍的患者分为3 组，分别接受5 Hz rTMS、iTBS刺激和假刺激，每组都刺激左侧背外侧前额叶皮层10 次。研究结果显示，5 Hz rTMS 和iTBS 刺激都可以有效改善卒中后认知功能损伤，其中包括执行能力、注意力和记忆力，疗效均优于假刺激组。

低频rTMS 目前治疗PSCI 的报告较少，研究表明，血清中甲状腺激素水平和血脂浓度与认知功能障碍有关［22-23］。在脑卒中急性发作后，由于甲状腺功能紊乱，患者主要表现为低T3 综合征［24］，甲状腺激素又调控着血脂的浓度，致使血脂浓度升高。研究发现，低频rTMS 则能够提高血清中三碘甲状腺原 氨 酸（triiodothyronine，T3）和 促 甲 状 腺 激 素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平，降低总胆固醇的浓度从而改善PSCI。马将等［25］将80 例脑卒中后认知功能障碍的患者随机分为治疗组与对照组各40 例，治疗组的患者给予1 Hz rTMS 联合认知训练，对照组给予同样的认知训练和假rTMS。实验结果显示，低频rTMS 可以明显改善认知功能，提高患者血清中T3和TSH水平。张俊等［26］研究表明，给予PSCI患者健侧背外侧前额叶皮层1 Hz的rTMS治疗后，血清中的血脂浓度较治疗前显著降低（P＜0.05），T3和TSH水平较治疗前显著升高（P＜0.05）。

rTMS 在治疗语言障碍以及空间忽视方面有较好的疗效。低频rTMS 可作用于右侧的大脑语言功能区治疗脑卒中后的语言障碍，Ilkhani 等［27］给予卒中运动性失语症患者低频rTMS刺激大脑右侧Broca区，患者的构音障碍得到明显改善。cTBS模式被证实刺激患者的顶叶皮层在治疗空间忽视的效果要优于低频rTMS［28］。另有研究表明，rTMS 可能只改善特定的认知领域［29］，但由于目前研究较少，具体改善了何种认知功能还需要进一步的研究证实。

2.1.3 脑卒中后吞咽障碍 吞咽功能障碍是脑卒中后常见的并发症。脑干中枢和大脑皮质中枢主要支配人体的吞咽活动，脑干中枢依靠皮质下白质与大脑皮质中枢连接。研究发现，皮质下白质的梗死会影响吞咽信号的形成以及下传，从而致使吞咽困难，内囊的损伤也会增加误吸的风险［30］。另外双侧半球的运动皮质都有调节吞咽功能，但优势半球起主要作用，具有非对称性，因此优势半球的梗死更易发生吞咽障碍。

rTMS 治疗吞咽功能障碍的机制和运动功能障碍类似。基于半球竞争模型理论，高频rTMS 可直接刺激损伤的以及与吞咽相关的功能区，提高患侧半球皮质的兴奋性；低频rTMS 作用于健侧半球的抑制性刺激可减少健侧半球经过胼胝体对患侧半球的抑制，平衡双侧的兴奋性，从而改善吞咽障碍。在代偿模型理论中，可使用高频rTMS 刺激健侧半球，增加健侧半球皮质的兴奋性，从而增强健侧半球的代偿功能，有利于吞咽功能的改善。

吞咽运动是双侧大脑共同支配的。研究发现，rTMS 刺激双侧脑区的效果要优于单侧。陈颂玲等［31］将100例脑卒中后吞咽功能障碍的患者分为4 组，在给予相同的康复训练的基础上分别接受假刺激、1 Hz、5 Hz、1 Hz+5 Hz 的rTMS 刺激，研究发现，给予健侧大脑半球M1 区1 Hz rTMS 刺激后，5 Hz 刺激患侧大脑半球M1 区的治疗效果优于只给予健侧大脑半球M1 区1 Hz rTMS 刺激和只给予患侧大脑半球M1区5 Hz rTMS刺激。

2.2 帕金森病

帕金森病是常发生在中老年的一种神经退行性疾病，主要特征是黑质多巴胺能神经元丢失，乙酰胆碱系统功能相对增强，引发锥体外系功能失调，最终表现为一些运动症状和非运动症状［32］。rTMS可以用来改善帕金森病患者的运动功能障碍、自主神经功能障碍、睡眠障碍、疼痛和抑郁等。

rTMS 主要通过调节皮质的兴奋性以及激活中脑纹状体多巴胺能通路来改善帕金森病。高频rTMS和低频rTMS刺激均可改善帕金森病患者的运动症状和非运动症状。研究证明，高频rTMS 的治疗效果会优于低频rTMS刺激［33］。研究显示，TBS可以用于帕金森病患者的运动功能障碍，但运动症状或非运动症状的治疗仍然没有可靠的循证医学证据。另外研究发现，rTMS也可以通过促进脑源性神经营养因子的合成来改善帕金森病患者的非运动性症状。目前rTMS 对于帕金森病患者的治疗仍处于起始阶段，对其治疗性和刺激频率、部位、强度尚存在争议，仍然需要更大样本量，更严格、合理、科学的临床研究证实。

2.3 癫痫

癫痫的发病机制是神经元的兴奋性升高而导致的异常放电。目前临床上癫痫的治疗方案以药物为主，但很大一部分患者对治疗癫痫的药物不能耐受或敏感性差，因此rTMS 作为一种新型治疗方式备受欢迎。研究发现，低频rTMS 可以通过抑制神经元的兴奋性从而改善癫痫症状，并认为这种降低兴奋性的机制可能和LTD 相似［34］。有研究者认为可在癫痫发病期间给予低频rTMS 刺激，但结果存在争议，这可能与刺激时间有关，即在刺激参数都相同的情况下，对癫痫患者的刺激时间越长则效应持续时间越久，在rTMS 刺激停止后的刺激效应有可能长达数周，而短暂的刺激后维持效应的时间会相对较短。动物实验证明，rTMS可延长2次癫痫发作的时间间隔［35］。研究发现低频rTMS 可以有效的降低颞叶癫痫患者的发病频率，安全性较好［36］。rTMS的出现为治疗癫痫提供了新的技术手段，在临床癫痫的检查和治疗中具有广阔的前景，但因在临床上使用rTMS 存在可诱发癫痫的风险性，又因其样本量小、缺乏有效的治疗参数、禁忌证和适应证存在争议，需要更多、更科学的临床研究支持。

2.4 多发性硬化

多发性硬化是一种以中枢神经系统特发性脱髓鞘疾病为主要特点的自身免疫性疾病。由于皮质脊髓束的损伤、牵张反射异常兴奋，50%～70%的多发性硬化的患者存在肌肉痉挛，rTMS可以通过改变刺激部位的皮质兴奋性来改善多发性硬化患者的痉挛。研究发现，在高频rTMS 或iTBS 治疗下可减轻多发性硬化患者的痉挛、疼痛和疲劳，且iTBS治疗的效果更久［37］。Leon 等［38］的系统性综述中阐明，rTMS 可改善多发性硬化患者肢体的痉挛水平，但由于其缺乏大样本量的随机对照试验结果，故无法得到确切的证据。Iodice 等［39］评估rTMS 在多发性硬化的治疗效果，其结果存在争议。rTMS治疗多发性硬化的研究为其治疗提供了新的潜在方式，但目前rTMS 治疗多发性硬化的数据很少，改善患者肢体痉挛的治疗机制尚不明确，需要未来进一步的探索。

2.5 耳鸣

主观性耳鸣是在没有内外界声源存在的时候，在中枢神经系统或者内耳中发生的异常生物电活动［40］。传统治疗耳鸣的方法包括习服疗法与认知行为疗法，rTMS的出现使其成为治疗耳鸣的潜在方式。rTMS 作用于耳鸣的机制目前尚未明确，一方面，rTMS释放的磁脉冲可以通过抑制有关听觉神经元的异常放电，从而降低听皮层的过度兴奋［41］；另一方面，在大脑半球内侧面、胼胝体之上的扣带回参与听觉传递的控制，放置在额叶的高频rTMS 可以减弱扣带回的神经元电活性，形成从上而下的抑制作用，从而治疗耳鸣。

低频rTMS 逐渐在临床上用于治疗耳鸣患者。代丽丽等［42］通过对主观性耳鸣的患者运用1 Hz 低频rTMS刺激双侧颞顶叶皮质联合cTBS模式刺激右侧前额叶背外侧皮质，治疗后3个月，发现可明显降低患者耳鸣的残疾程度，改善主观感受。王延辉等［43］发现高强度的低频rTMS 可以有效改善耳鸣症状。但目前高频rTMS 的治疗效果存在争议，且尚未对刺激频率统一。 Vanneste 等［44］对耳鸣患者应用5 Hz rTMS 刺激额叶时发现并无改善效果，1 Hz和3 Hz的rTMS可以使耳鸣程度减轻，而20 Hz时耳鸣却会加重，因此高频rTMS 在治疗耳鸣症状上存在一定的风险。

2.6 抑郁症

2021年，抑郁症的全球患者超过3.5 亿，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）预测在2030年将上升至世界疾病负担首位。抑郁症是一种典型的心境障碍，是以显著而持久的情绪低落、思维迟缓、意志活动减退为主要核心症状的复发性精神疾病。抑郁症病因较为复杂，生物遗传因素、心理功能与社会环境影响等多方面因素都会影响抑郁症的发生与发展［45］。目前，临床治疗主要以药物治疗为主，但药物治疗存在一定的副作用，患者服药依从性差，导致治疗效果不佳［46-47］。rTMS 作为非侵入式的电生理刺激技术，磁信号可以无衰减的透过颅骨而刺激大脑神经，通过改变它的刺激频率而达到兴奋或抑制局部大脑皮质功能的目的。许多研究都指出，rTMS对抑郁症的效果显著且安全，因此在医学界获得越来越多的关注和认可［48-50］。

目前，rTMS在抑郁症的临床治疗中具有显著作用［18］。在美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的治疗抑郁症的方法中，rTMS起到中等效果但具有较大潜力［51］。首先，在抑郁症受众群体中，rTMS 具有广泛的治疗性。例如，大多数研究显示在老年抑郁症患者群体中，只要严格把握适应证和禁忌证，rTMS 治疗老年抑郁症是安全有效的［52］。在其他群体中效果也较为显著，例如王静等［53］通过1 Hz 强度为100% RMT 值的LFrTMS联合认知行为疗法治疗青少年抑郁症患者，发现有助于减轻抑郁症状。其次，在缓解抑郁症核心症状上，rTMS 也具有较好的疗效。有研究证实，在改善情绪低落症状中，rTMS可以提高或抑制DLPFC神经元兴奋性，促进核心症状的恢复。rTMS也可通过改变DLPFC 的兴奋性改善抑郁症患者的执行功能障碍、注意和记忆功能障碍。此外，在治疗方式上，为了使rTMS的疗效更好，rTMS在治疗过程中要严格根据不同患者的脑区结构选择不同的刺激靶点，确定最佳刺激模式，使rTMS 的疗效尽可能最优［54］。rTMS 也可以联合其他治疗方式进行治疗。例如运动疗法联合重复经颅磁剌激治疗抑郁症，可以显著改善患者的记忆力，缓解焦虑、抑郁情绪，促进脑循环，提高认知功能［55］。申丽娟等［56］证实，21 Hz rTMS联合艾司西酞普兰治疗抑郁症睡眠障碍具有良好的效果。综上所述，rTMS可用来改善抑郁症的相关症状。未来在rTMS 治疗抑郁症过程中，要提高靶点的精确性和有效性，同时要注意患者个体差异性，根据患者病情选择更为适宜的刺激频率。

3 总结和展望

rTMS 技术作为一种临床常用的无创神经调控技术，在治疗性方面有着比电刺激更安全、高效、方便的优点，同时易被患者接受，得到了国内外康复界的广泛关注。随着近些年神经导航系统的发展与应用，使得rTMS 能够精确地对治疗部位进行定位，方便后续相关研究。此外rTMS 技术和脑电图、肌电图、功能核磁共振相结合，可以用于更加精确和高效的诊断与治疗神经系统疾病。

综上所述，rTMS现已成为研究神经科学不可或缺的重要工具。在促进脑卒中后功能恢复以及改善抑郁症的疗效已得到肯定，也可用于治疗帕金森病、癫痫、耳鸣以及多发性硬化等疾病。但仍然存在很多局限性：（1）目前rTMS 治疗神经系统疾病的机制尚不明确，在临床实践中，有些机制可能过于简单，因为大部分只是作为理论基础使用，所以rTMS对脑中风患者临床的影响具有有限性；（2）rTMS在治疗与研究神经系统疾病时，其刺激部位、频率、强度等参数各不相同，并没有形成统一的治疗标准；（3）rTMS在治疗过程中存在个体差异，治疗效果不尽相同；（4）rTMS 在治疗过程中，存在一定的风险。因此，未来在研究中应当：（1）继续针对治疗机制进行研究，探究其具体作用机制将为未来精准医学提供科研支持，为未来临床治疗提供科研支撑；（2）进行更多双盲、随机的临床研究，探究合理、统一、安全的刺激强度和频率；（3）针对不同的患者，给予其精确、个性化的医治方案；（4）探索rTMS 与物理治疗或中医针灸治疗有机结合治疗神经系统疾病，提高神经康复效率。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突