维持性血液透析患者静脉补铁:对PIVOTAL研究结论的再思考

邢 婕 综述 张晓良 审校

贫血是慢性肾脏病(CKD)的常见并发症,与心血管事件和死亡风险增加密切相关[1]。静脉注射铁剂及红细胞生成刺激剂(ESAs)的使用已成为CKD贫血的标准治疗方案。由于铁过载可能会给人体带来感染、氧化应激、血管钙化和重要脏器损伤等诸多损害[2],人们应该严格把控静脉补铁的时机与剂量。多年来随着循证证据的增多,各国指南不断作出调整,启动补铁的门槛越来越低,而停止补铁的门槛却有增高趋势,尤其针对血清铁蛋白(SF)水平较高的患者,如何把握补铁剂量和铁蛋白的安全上限,其循证证据依然严重不足。2019年,全球首个评估血液透析患者静脉注射铁剂最佳剂量的大型RCT研究发表于《新英格兰医学杂志》[3],引起广泛关注。作者仔细研读该文,并广泛结合主要指南和近三年文献的证据,经过深入分析,认为静脉补铁领域仍然存在诸多争议。上述RCT研究仍有几点问题需要进一步解读和探讨。

研究对象的铁状态难以代表整体透析人群

《新英格兰医学杂志》发表的PIVOTAL(Proactive IV Iron Therapy in Haemodialysis Patients)研究的数据来自于英国人群,该人群的铁状态与全球其他地区有显著不同,因此其结果和结论在全球进行解读的时候需要慎重,甚至可能不适用于某些地区。

国际透析结局和实践模式研究(DOPPS)2009—2015年的数据显示[4],不同地区血液透析人群SF水平差异极大,美国的平均SF水平为718(439～1 026) μg/L,欧洲为405(224～640) μg/L,而日本仅为83(36～176) μg/L。2012—2015年DOPPS数据表明[5],北美48%的血液透析患者SF超过700 μg/L,在俄罗斯和欧洲这一比例分别为25%和22%,日本仅为4%。然而,日本CKD患者贫血发生率及全因死亡率均显著低于其他各国[4],这提示高SF水平并不意味着更优的贫血管理,甚至与较差的结局相关。全球各地血液透析患者铁状态迥然不同,对大剂量静脉铁剂的反应可能存在一定差异,各国仍需进行高质量的临床研究,依据不同地区患者个体特征制定最佳静脉补铁策略。

研究对象透析龄偏低,因此研究结论向整体血液透析人群推广需要谨慎

PIVOTAL研究纳入的患者透析龄在12月以内,这部分患者合并症相对较少,铁缺乏较常见,自然短期内会受益于高剂量、高频次的补铁。而长期透析的病人常存在氧化应激和微炎症状态,铁调素持续升高[6],铁转运存在障碍的可能性更大,铁过载风险及不良事件发生率增加,这部分患者对大剂量静脉铁剂的耐受可能更差,更易出现不良结局。一项回顾性研究分析了2002—2011年32 435例血液透析患者静脉铁剂量与临床结局之间的相关性[7],该研究纳入的研究对象透析龄较长,结果表明,月平均静脉铁剂量超过300 mg时,患者全因死亡率显著升高,与PIVOTAL研究结果相反。因此,PIVOTAL研究纳入的血液透析患者透析龄偏低,其“安全性较好”的结论可能不适合推广至整体透析人群,尤其是透析龄很长的人群。

该研究中实际应用的静脉铁剂量较为保守,“大剂量”的概念容易引起实际工作中的误读

PIVOTAL研究中大剂量静脉补铁组的患者每月接受的中位剂量为264 mg,只是与对照组相比为“大剂量”,与既往其他研究相比仍较为保守,存在可能被临床医生误解的风险。

一项回顾性研究纳入了透析时间较长且合并症更复杂的血液透析患者[8],其5种治疗策略的中位静脉铁剂量均超过264 mg,结果表明大剂量静脉铁剂的应用与死亡率和感染风险的增加密切相关Kalantar-Zadeh等[9]进行的队列研究结果也显示,大剂量静脉补铁(>400 mg/月)与较高的死亡风险相关。PIVOTAL研究中“大剂量”的概念与临床实践中的定义存在差异,容易引起临床医生的误解,增加医源性的铁过载的风险。在获得更多的随机对照试验数据之前,我们仍需谨慎对待“大剂量静脉补铁”策略。

静脉铁剂安全性评估未涉及脏器铁载量的监测

长期静脉补铁可能引起铁过载,导致铁沉积于内脏重要器官并造成相应损害[10]。考虑到透析患者多存在铁转运障碍的特点,此时仅以SF及转铁蛋白饱和度(TSAT)作为临床检测指标无法反映脏器铁过载的风险。肝活检是评估肝脏铁浓度的金标准,而近年来大量研究表明核磁共振(MRI)已被作为肝活检的替代方法,具有“放射性肝活检”之称[11],因此对铁过载的诊断和监测有重要价值。

PIVOTAL研究设定的使用静脉铁剂时的SF和TSAT上限分别为700 μg/L和40%,没有监测患者的肝脏铁载量,这具有很高的铁过载风险,而铁过载对组织脏器的损害往往需要多年后才能在临床体现。Rostoker等[12]的横断面研究发现,119例维持性血液透析患者肝脏MRI显示84%存在肝脏铁过载,其中36例患者存在严重铁过载 (肝铁含量> 200 μmol/g肝组织),然而这些患者中只有22例SF>500 μg/L。另一项研究测定了40例维持性血液透析患者肝铁含量[13],结果显示32.5%的患者有轻度铁过载(肝铁含量:400～1 000 μg/g肝组织),37.5%患者存在重度铁过载(肝铁含量>1 000 μg/g肝组织),而其中高达70%的患者SF<500 μg/L。这表明PIVOTAL研究设定的700 μg/L的SF上限在血液透析人群中具有较高的铁过载风险,若该研究能够结合肝脏MRI评估重要脏器的铁载荷,将减少临床医生的担忧。

然而,近年来多项国际临床实践指南当中停止铁剂治疗的标准却有放宽趋势。2012年KDIGO指南将SF上限设定为500 μg/L[14],2021年《英国国家卫生与临床优化研究所指南》[15]和《2021年中国肾性贫血诊治临床实践指南》[16]将SF<800 μg/L作为补铁治疗的安全阈值上限,但上述指南均未推荐肝脏MRI作为常规监测手段。目前的临床实践指南是否能够有效避免铁过载仍有待确定,在缺乏循证医学证据的情况下,规律监测脏器铁载量将有助于早期发现铁过载。

讨 论

目前国际指南推荐血液透析患者首选静脉铁剂[17],非透析和腹膜透析患者优选口服补铁治疗。口服铁剂经胃肠道完成生理性的铁代谢调节,发生感染、心血管事件及铁过载的风险较小,但易出现消化道不良反应,炎症状态、铁调素上调均可抑制铁的吸收[18],纠正贫血速度较慢。与口服铁剂不同,静脉铁剂虽然可以避免消化道不良反应,快速补充铁蛋白,但未经肠道调节,为铁过载留下了隐患。过量的游离铁可参与细胞内活性氧的生成,进而诱导细胞损伤,增加感染及心血管事件风险[19]。过多的铁沉积在重要脏器还会引起相应器官纤维化甚至衰竭。尽管静脉铁剂较口服铁剂纠正贫血效果更佳,但其安全性仍存在争议。

目前仍缺少大剂量静脉铁剂有效性及安全性的高质量证据,相关指南还处在完善阶段。在得到强有力的证据支持之前,临床医生应加强监测,予患者个体化治疗,谨慎使用大剂量静脉铁剂,平均月剂量高于PIVOTAL研究的中位剂量264 mg时要格外小心,同时应将肝脏MRI作为安全性指标规律监测,以早期发现脏器铁过载。在未来指南制定补铁过程中SF和TSAT的上限时,应该注意重要脏器铁载荷的数据,在缺乏后者高质量循证证据的情况下,上述两个铁指标不宜设置过高。

近期低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)的问世为肾性贫血的治疗带来了新的希望。中国的两项Ⅲ期临床试验结果表明[20-21],与阿法依泊汀相比,罗沙司他(roxadustat)在升高血红蛋白的同时,能够维持血清铁水平,增加转铁蛋白及总铁结合力,并显著降低铁调素水平,降低过高的铁蛋白水平。日本血液透析患者的Ⅲ期临床试验显示了同样的结果[22]。另外两种HIF-PHI药物达埔司他(daprodustat)[23-24]和伐达司他(vadadustat)[25]的Ⅲ期临床试验也得到了相似的结果,两种药物均能够升高总铁结合力,降低铁调素。上述数据表明HIF-PHI能够很好地改善铁转运,动员体内储存铁,有望下降脏器铁负荷,可能使机体在并不太高的储存铁状态下就能够提供足够的铁利用,这或将改变以往长期静脉补铁的具体策略,减少铁过载的发生风险,改变人们的贫血管理理念。