中医药治疗慢性疲劳综合征的作用机制研究进展

陈艳，王甍

(广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁 530000)

1 调节免疫功能改善炎症反应

冯楚文等[2]发现，针刺大鼠的“百会”、情感Ⅰ区、双侧感觉区，可改善大鼠海马组织的神经炎性反应，进而CFS大鼠的认知功能障碍，其机制可能是下调海马NF-κB蛋白即NF-κB p65表达水平，抑制激活NF-κB信号通路的激活，从而抑制诱发肿瘤坏死因子α(TNF-α)、COX2、白细胞介素6(IL-6)等炎性基因转录在海马组织内形成的“瀑布式”炎性反应。水玲等[3]研究是根据蒙医基础理论和临床应用选取大鼠的顶会穴和心穴后，接温度为40 ℃的蒙医MY-I型电热温针仪治理CFS模型大鼠，发现大鼠的记忆能力得到改善及中枢iNOS含量、某些免疫炎症细胞因子水平下降，其机制可能是蒙医温针通过调节海马和下丘脑中表达的iNOS信号通路，下调海马和下丘脑的IL-1β、IL-6、TNF-α表达水平来改善中枢神经炎症反应。该学者亦发现[4]蒙医温针不仅可以通过抑制大鼠下丘脑Caspase-3蛋白的表达，减少该蛋白与DR复合体的结合引发的海马细胞凋亡，还可以抑制Caspase-8与死亡受体Fas聚合物的接头蛋白FADD的结合后被激活，减少无活性的Caspase-3被激活后的Caspase-8切割成有活性的Caspase-3，进而降低IL-6和TNF-α分泌使全身炎症反应。王向义[5]等发现针刺大鼠“百会”“关元”“足三里”后，发现大鼠血清中T-bet基因表达水平降低，GATA-3基因表达水平升高，认为通过针刺可调节T-bet/GATA-3的平衡继而改善免疫功能失调，达到改善大鼠疲劳状态。

2 调节神经内分泌功能

早期实验发现，CFS模型大鼠的行为学得到改善的机制可能是与影响5-羟色胺受体RNA的表达以提高脑组织中5-HT含量和或清除血清中5-HT堆积有关[6,7]。杜旭等[8]研究是从第1天开始对健康小鼠的“足三里”行逆灸，至第24天开始对其制备模型，发现先行逆灸的实验组小鼠与模型组比较，血清中的ACTH、CORT、CRH、5-HT水平明显降低，其机制可能是通过调控HPA轴-5-HT通路进而调节神经-内分泌-免疫网络来发挥作用。曹小青等[9]发现不同浓度的予龟鹿益神颗粒后，大鼠下丘脑CRHmRNA表达、血清CRH、ACTH、COTH的含量出现不同程度的下调，其抗疲劳机制可能是通过下调紊乱的HPA轴而发挥作用的。潘明柱等[10]发现对建模后大鼠行“关元穴”“中脘穴”的腹部推拿按摩，结果发现，对比模型组，腹部推拿组大鼠海马脑段切片中的FKBP4、FKBP51、GR及NMDAR阳性表达率明显升高，而血清中ACTH、CORT及GC水平明显升高，其机制可能是通过提高FKBPs蛋白表达水平使GR与配体的结合力降低，上调NMDAR阳性表达率后NMDAR受体通达活性增强，以使GR水平降低，两者共同作用下抑制应激条件下所致的HPA轴亢进。童妍等[11]研究发现院内制剂益肾补气强身茶不仅对CFS小鼠的下丘脑-垂体-肾上腺轴有改善作用，也对下丘脑-垂体-性腺轴、下丘脑-垂体-甲状腺轴有改善作用，其中对下丘脑-垂体-甲状腺轴影响的机制可能是经过给与相应剂量的益肾补气强身茶修复肾脏损伤后，5’-脱碘酶活性上升，促进血清中的T4转化为T3，维持了血中TSH、T3、T4的动态平衡；其中对下丘脑-垂体-性腺轴影响的机制可能是通过提高E2水平，由于负反馈抑制了FSH、LH的分泌，从而调整小鼠的内分泌功能及卵巢衰老进程。

3 改善神经组织结构及功能

刘长征等[12]研究发现针刺CFS模型大鼠的百会、双侧足三里、双侧三阴交后，大鼠的海马神经元排列整齐度，神经元细胞核和核膜结构清晰度、神经元胞浆和尼氏体结构更接近正常组，说明针刺可能通过影响海马神经组织结构进而改善CFS的认知功能。杨燕等[13]等用头部电针治疗CFS大鼠，马海和下丘脑神经元亦得到明显修复。谢忠礼等[14]发现味四逆散和小柴胡汤治疗CFS模型大鼠有效，其机制可能与调节中枢神经系统额叶和海马区的端粒酶活性及保护端粒损伤，从而调节正常细胞生长有关。李华南等[15]发现CFS大鼠的神经和体力疲劳得到缓解，其机制可能与腹部推拿下调大鼠海马内Ca2+浓度及MAPK、ERK等蛋白的表达，从而抑制神经细胞凋亡相关。该学者[16]还发现腹部推拿对CFS大鼠缓解疲劳、改善认知，其作用机制亦可能与上调大鼠海马区BDNF mRNA、CREB mRNA表达，恢复海马神经元损伤相关。邢圣杰[17]等发现龟鹿益神颗粒(由龟鹿二仙丹加味组成)能改善CFS大鼠神经功能，表现为改善脑力疲劳状态以提高学习、记忆力，其机制与其能上调大鼠皮质及海马神经颗粒素 (Ng)的表达相关，而Ng可调节神经元突触的可塑性，其机制尚待进一步详细研究。王德龙等[18]发现对模型大鼠额区中间和顶叶中央后回和“百会穴”经行电针治疗后，大鼠下丘脑和海马的 TGFβ1的m RNA及其蛋白表达上升，认为电针治疗CFS的机制与TGFβ1能多途径修复神经系统有关。

4 调节代谢

李玲玲[19]等研究发现给予升阳散火汤4周后，慢性疲劳小鼠骨骼肌的融合相关蛋白MFN1表达水平有上调趋势，融合相关蛋白OPA1及分裂相关蛋白DRP1表达水平显著上调，从骨骼肌超微电镜结果下观察升阳散火汤组小鼠骨骼肌肌节清晰，线粒体形态接近空白组，其机制可能与升阳散火汤可调控线粒体分裂和融合，增强线粒体功能以满足机体对能量的需求相关。牛占忠[20]等学者发现不同剂量的补肾疏肝汤可对大鼠的抗疲劳程度产生不同程度的影响，其机制除了抗氧化作用之外，还可能是补肾疏肝汤可提高骨骼肌中PGC-1α和COX的含量，前者可对线粒体的产生和诱导其产生ATP有调控作用，后者通过影响细胞的氧化磷酸化过程，产生ATP供能。黄燕峰[21]等学者发现黄芪多糖对模型小鼠骨骼肌线粒体功能产生影响的机制可能是，黄芪多糖通过上调骨骼肌内线粒体融合相关基因Mnf-1、Mnf-2mRNA的表达水平，下调Drp-1 mRNA的表达水平，保持线粒体融合-分裂平衡，且通过上调PGC-1α表达升高线粒体的数量的同时，上调的PGC-1α可使以上线粒体融合相关基因表达下降，共同调节线粒体能量代谢。黄瑶[22]等学者发现温振运气方(黄芪、党参、淫羊藿、石菖蒲、郁金、丹参、阳起石、景天三七等)能使海马区生化代谢产物NAA/Cr比值上调、Cho/Cr比值下调，通过调节中枢代谢产物缓解CFS疲劳及负性情绪等表现。邓洁[23]发现自制健志片能改善CFS大鼠的学习记忆力，其机制可能是上调兴奋性氨基酸类神经递质Glu水平，下调抑制性神经递质GABA相关。池爱平[24]通过研究淫羊藿治疗CFS的代谢途径发现，大鼠的体重和疲劳症状得到改善，且通过差异代谢物的筛选及代谢通路分析，酪氨酸代谢，精氨酸和脯氨酸代谢通路是显著影响效果的代谢通路，研究人员认为淫羊藿多糖可能通过酪氨酸代谢通路增加去甲肾上腺素水平间接调节CFS患者体内的HPA轴功能异常，以及通过增加肌酸水平从而增强精氨酸和脯氨酸代谢，从多方面对CFS的症状起到治疗作用。该学者[25]的另一项研究发现五味子多糖改善大鼠CFS的主要机制是改善TCA循环以及丙氨酸、天门冬氨酸和谷氨酸代谢。

5 提高抗氧化应激能力

钱桂凤[26]发现火针膏肓穴能降低CFS大鼠血清中的MDA水平，提高SOD、GSH-PX活性起到抗氧化作用。董佳梓[27]等发现电针CFS大鼠“足三里”后大鼠抓力升高，其机制可能是电针“足三里”后，骨骼肌的p-AMPK/AMPK上调，AMPK表达增加，调节下游SIRT 1的表达升高，促使PGC-1α表达上调，并与其相关因子形成复合物，改善线粒体氧化应激反应，以提高ATP合成改善疲劳状态。陈海燕[28]发现龟鹿益神颗粒改善CFS大鼠疲劳的机制可能是，提高MEK1/2蛋白及ERK1/2蛋白的表达，保护MEK/ERK信号通路完整，上调高骨骼肌中SIRT1蛋白和SIRT3蛋白，发挥抗氧应激化作用。张馨芸[29]发现五味子酯甲能通过上调CFS小鼠肝脏组织中Keap1蛋白的表达调节Nrf2蛋白表达，继而上调HO-1蛋白的表达，HO-1蛋白为Nrf2/ARE信号通路上的强氧化剂。

6 小结

中医药治疗CFS已明确的作用机制主要包括调节免疫功能改善炎症反应、调节神经内分泌功能、改善神经组织结构及功能、调节代谢、提高抗氧化应激能力，随着研究的深入，学者们发现该病的发病机制与多个系统相互作用相关，且对这些系统的发病机制上溯研究，发现多与一个基因或多个基因及其表达相关，即基因的表达异常是其他系统紊乱的上游原因。

中医药在治疗慢性疲劳综合征方面有较好疗效，可改善疲劳状态，提高免疫力及患者生活质量。但是，关于针灸防治CFS的实验研究仍存在一些不足之处：(1)CFS动物模型临床特征与人类CFS的临床特征仍存在一定的差距，且现对CFS模型制备尚无统一的方案；(2)在中医证型制备方面，动物模型对应的人体模型亦存在一定差距，且无统一的制备方案；(3)对慢性疲劳综合征的辨证分型和疗效判定标准尚不统一；(4)对中药方剂的作用机理在基因组学层面尚缺乏更深入的研究。期待后续的研究能从多系统、多途径、多靶点探索中医药治疗的效应机制。