影像学无创评估肝纤维化研究进展

刘兴利，芮茂萍，周尚彪，吕 梁*

(1.云南省第一人民医院放射科，3.磁共振科，云南 昆明 650032；2.昆明理工大学附属医院放射科，云南 昆明 650032；4.云南省第一人民医院新昆华医院放射科，云南 安宁 650301)

肝纤维化是慢性肝病进展后出现的病理改变，为肝硬化向肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)发展的重要环节，早期干预可减缓甚至逆转肝纤维化发展。根据国际肝炎临床管理指南，一经确诊肝纤维化，应立即加以治疗[1]。目前肝穿刺活检是诊断肝纤维化的金标准，常用评估系统主要有Ishak及Metavir评分系统。Ishak评分系统：S0，无纤维；S1，部分汇管区纤维化，有或无短纤维隔膜；S2，多数汇管区见纤维增生，有或无短纤维隔膜；S3，多数汇管区纤维化扩大，偶见汇管区-汇管区桥接纤维化；S4，汇管区纤维化扩大，伴明显纤维桥连(汇管区-汇管区，汇管区-中心静脉)；S5，显著纤维桥连(汇管区-汇管区，汇管区-中心静脉)，偶见再生结节(不完全肝硬化)；S6，可能或明确的肝硬化。METAVIR评分系统：F0，无纤维化；F1，无纤维间隔形成；F2，少量纤维间隔；F3，较多纤维间隔形成；F4，肝硬化；F1为轻度纤维化，F2、F3中度纤维化，F4重度纤维化。但肝穿刺活检为有创性检查，患者接受度差，且无法用于评估肝脏整体。本文对影像学无创评估肝纤维化分期进展进行综述。

1 超声弹性成像

超声弹性成像主要包括瞬时弹性成像(transient elastography, TE)、声辐射力脉冲(acoustic radiation force impulse, ARFI)成像、剪切波弹性成像(shear wave elastography, SWE)及实时弹性成像(real-time elastography, RTE)，通过测量肝脏硬度而评估肝纤维化程度，操作相对简单，易于推广，目前临床普及度较高。TE被认为是测量肝脏硬度的首选无创方法，其诊断病毒性肝炎肝纤维化的准确性较高[2]。

1.1 TE、ARFI及SWE 此三种方法均通过测量剪切波在肝脏中的传播速度而评估肝脏硬度。TE为一维成像技术，ARFI、SWE为二维技术，三者诊断中、重度肝纤维化(F2～4)的效能均较高，其受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线下面积(area under the curve, AUC)为0.85～0.96[3-4]，但对早期肝纤维化(F1)不敏感[5-6]，可能与该期肝内胶原沉积较少、肝小叶结构相对完整、剪切波速度偏低有关，而腹腔积液、脂肪组织及炎症等因素均可降低其准确性和可重复性[7]。

1.2 RTE 在二维超声基础上，RTE通过测量肝脏在外压作用下的形变位移来计算肝脏硬度。目前常用定量评估肝脏硬度指标包括肝脏纤维化指数(liver fibrosis index, LFI)、弹性指数(elasticity index, EI)及肝内小血管与肝实质的位移比。一项纳入13项研究的Meta分析[8]结果显示，肝内小血管与肝实质的位移比评估中、重度肝纤维化(F2～4)的效能与TE相近，而LFI与EI诊断肝纤维化的效能仍待观察。

2 MRI

目前常用于评估肝纤维化的MRI技术包括MR弹性成像(MR elastography, MRE)、弥散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI)及MRI-细胞外容积(extracellular volume, ECV)分数。

2.1 MRE MRE首先在肝脏内产生机械剪切波，以具有运动编码梯度的特殊序列进行剪切波成像，再以反演算法处理图像中的信息，生成机械特性定量图。炎症反应、脂肪变性、胆汁淤积等影响超声弹性成像的因素同样可影响MRE的检测准确性。部分研究[9-10]结果显示MRE评估肝纤维化较超声弹性成像更为可靠，但《2015年欧洲肝病学会和拉丁美洲肝病学会临床实践指南：无创性检查对肝脏疾病严重程度与预后的评估》认为对于MRE与TE评估肝纤维化孰为优劣尚待验证[2]。YIN等[11-12]报道，MRE诊断重度肥胖F2～4期肝纤维化的AUC为0.93，且观察者间一致性高于肝脏活检。2019年我国《肝硬化诊治指南》提出MRE检查成本较高，其诊断早期肝硬化及肝纤维化分期的价值仍待观察，目前尚不适合作为我国检查慢性肝病、肝纤维化的常规手段[13]。

2.2 DWI 肝纤维化使肝组织体素内水分子布朗运动受限，故DWI可用于评估肝纤维化。一项纳入10项研究的Meta分析[14]结果显示，DWI表观弥散系数(apparent dispersion coefficient, ADC)值是诊断肝纤维化的敏感指标，其评估F1～3期肝纤维化的AUC分别为0.86、0.83、0.86。DWI诊断肝纤维化的准确性虽不及MRE，且心脏运动可能影响其对肝左叶的测量结果，但DWI无需额外硬件设备，实用性强[15]。近年研究[16]分析MR DWI虚拟弹性成像技术对于肝纤维化的应用价值，初步结果显示该技术评估肝纤维化分期与MRE具有高度一致性，且无需设置机械振动。

2.3 MRI-ECV分数 肝纤维化时，细胞外基质过度沉积，导致细胞外容积增加，使得MRI-ECV分数可用于评估肝纤维化。该参数为直观生理学指标，不受MR场强影响，适用于对不同研究所获结果进行比较。可通过测量增强前、后肝脏和血池(主动脉或心脏)的T1值计算MRI-ECV分数。已有研究[17-18]发现MRI-ECV分数与肝纤维化病理分期显著相关(r>0.8，P<0.05)，其诊断肝纤维化的效能优于2D-SWE，且无需额外硬件设备。未来MRI-ECV分数测量有望成为无创评估肝纤维化的主导技术，但目前尚未用于临床。

3 CT

目前常用于评估肝纤维化的CT技术包括多层螺旋CT(multislice spiral CT, MSCT)灌注成像及测量CT-细胞外容积(CT-extracellular volume, CT-ECV)分数。

3.1 MSCT灌注成像 MSCT灌注成像是评估中、重度肝纤维化的敏感方法，但所致辐射是不容忽视的问题。RONOT等[19]和战跃福等[20]分别对照分析52例、39例肝纤维化患者的MSCT灌注参数及病理分期，均认为对比剂平均通过时间(mean transit time, MTT)和峰值时间(time to pick, TTP)是诊断轻、中度肝纤维化的敏感指标：以13.4 s作为MTT的阈值时，其诊断轻、中度肝纤维化的敏感度和特异度分别为71.0%和65.0%；以41.7 s作为TTP的阈值时，其诊断轻、中度肝纤维化的敏感度和特异度分别为72.7%和75.0%。由于存在个体差异，临床很难设定MSCT灌注参数的绝对阈值用于肝纤维化分期，故该技术尚未在临床推广应用。

3.2 测量CT-ECV分数 根据增强CT平衡期肝实质和主动脉绝对增强强度，可计算得出CT-ECV分数。测量CT-ECV分数无需额外设备配件，可覆盖肝脏整体，包括MRI评估较为受限的肝左叶，检查时间短，且辐射剂量在可接受范围，近年来备受关注；但CT-ECV分数在轻度与中度肝纤维化患者之间的差异并不明显[21-22]，且其与肝纤维化病理分期的相关性不高(r<0.5，P<0.001)，导致其诊断肝纤维化的效能不及MRI-ECV分数和弹性成像。进一步优化后处理软件等将有利于提高CT-ECV分数诊断肝纤维化的准确性。

4 PET/CT

近年出现的新型PET示踪剂及分子探针为PET/CT无创诊断肝纤维化提供了可能，但目前多处于动物实验阶段[23-24]。HAN等[23]发现N-NH3·H2O PET/CT联合乙酰唑胺(acetazolamide, ACZ)可鉴别小鼠早期纤维化(S1)与进展期纤维化(S2～4)。CHEN等[24]以PET/CT结合自主合成的11C标记的氨基甘油探针实现了针对35只小鼠肝纤维化模型的分期诊断早期肝纤维化(S0vs.S1)及进展期肝纤维化(S0vs.S2～3)，鉴别S2～3与S0的敏感度达100%。随着特异性示踪剂的发展，PET/CT将有望于分子影像水平无创诊断肝纤维化。

5 人工智能

基于MRI、超声及CT的人工智能技术均可用于评估肝纤维化，以前者最为常见。YASAKA等[25]以深度学习(deep learning， DL)和深度卷积神经网络(deep convolution neural network, DCNN)方法分析534例患者肝脏Gd-EOB-DTPA增强MRI，其针对测试集100例诊断F2、F3、F4期肝纤维化的准确率分别为0.85、0.84及0.84。SCHAWKAT等[26]分析62例患者，发现基于T1WI纹理分析结合传统学习算法支持向量机鉴别F0～2与F3～4的效能(AUC=0.82)与MRE相近；李硕等[27]在兔肝纤维化模型中也获得了相似结果。基于超声弹性成像的人工智能肝纤维化自动分类模型也具有良好的诊断效能[28-29]，可实现更细化肝纤维化分期，其二分类诊断肝纤维化的准确率>89%，三分类诊断准确率>75%[28]。目前这一领域中的CT人工智能相关研究较少。YASAKA等[30]基于286例患者的动态增强CT构建了DCNN分期诊断肝纤维化智能模型，其诊断早期肝纤维化、进展期肝纤维化及肝硬化的AUC依次为0.74、0.76及0.73。尽管人工智能发展历史尚短，但已表现出巨大潜力，目前其主要问题在于对独立分期(如F1vs.F2，F2vs.F3等)的鉴别能力有限，而如何将人工智能整合到现有影像学诊断系统中亦是值得思考的问题。

综上所述，影像学无创评估肝纤维化效果较好，可有效避免不必要的穿刺活检所带来的并发症及取样误差，有望突破早期肝纤维化诊断困难的瓶颈，为早期干预肝纤维化奠定基础。目前TE技术被认为是测量肝脏硬度的首选方法，并已获得临床普遍应用；MRI和人工智能可能是主要研究方向，其诊断效能和临床适用性有待进一步提高。