建立临床-影像学联合列线图模型早期识别TACE抵抗肝细胞癌

章 娜，植 彪，何晓峰，赵 玮，向军英，牛翔科*

(1.成都大学附属医院全科医学科，2.放射科，4.消化内科，四川 成都 610081；3.南方医科大学南方医院介入诊疗科，广东 广州 510515)

对中晚期肝细胞癌(hepatocellular carcinoma， HCC)多不能仅以一次TACE治疗达到完全缓解(complete response， CR)[1]，而多次TACE可能损伤肝功能，且治疗后患者总生存期(overall survival， OS)存在明显差异[2]。近年提出“TACE抵抗HCC”这一概念后，有学者[3-4]分别建立再次TACE评价(assessment for retreatment with TACE， ART)及ABCR评分；2014年日本肝病协会[5]基于主观描述提出的TACE抵抗HCC诊断标准难以客观早期判别TACE抵抗HCC。2015年COLLINS等[6]发表《个体预后与诊断的多变量预测模型透明报告》，即TRIPOD(transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis)报告。本研究基于TRIPOD报告规范建立预测TACE抵抗HCC的临床-影像学联合模型，并评价其早期识别TACE抵抗HCC的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2009年3月—2017年3月137例于南方医科大学南方医院(训练集)及81例于成都大学附属医院(验证集)接受TACE的HCC患者。训练集男91例，女46例，年龄34～79岁，平均(65.4±7.3)岁，110例原发病为乙型肝炎；验证集男45例，女36例，年龄31～74岁，平均(63.1±8.7)岁，65例原发病为乙型肝炎。纳入标准：①参照欧洲肝脏病研究协会诊断HCC标准[7]或经病理诊断HCC；②首次接受TACE时年龄≥18岁；③巴塞罗那临床肝癌(Barcelona clinic liver cancer， BCLC)分期为A/B期，且肝功能为Child-Pugh A/B级；④90天内至少接受2次TACE治疗。排除标准：①曾接受其他方式的介入治疗、靶向药物治疗或外科手术；②肝移植、肝叶切除前的“桥接”TACE治疗；③门静脉血栓/癌栓。

1.2 仪器与方法 采用GE Medical Systems 64排螺旋CT扫描仪。嘱患者仰卧，行腹部平扫CT。参数：管电压120 kV，管电流160 mA，层间距5 mm，层厚5 mm；采用高压注射器经肘静脉以2.5 ml/s流率单相注射非离子型对比剂(碘佛醇，320 mgI/ml)70～90 ml并跟注20 ml生理盐水冲管，分别于开始注射对比剂20～25 s、70 s及3～4 min行动脉期、门静脉期及延迟期扫描，管电压120 kV，自动调节管电流，层厚5 mm。

1.3 TACE方案与术后处理 采用GE 3280S及Philips Allura Xper FD20 数字减影血管造影(digital subtraction angiography, DSA)机作为引导设备。术中全程进行心电、血氧饱和度监测。嘱患者仰卧，局部麻醉后穿刺右侧股动脉，置入5F血管鞘，以5F RH导管或Cobra行腹腔干造影，观察HCC血供；之后以同轴微导管(Terumo)超选择供血动脉，注入奥沙利铂/洛铂/吡柔比星+碘化油+对比剂的乳化剂，碘化油与对比剂用量为1∶1～1∶2至碘油局部沉积满意后，以适量聚乙烯醇栓塞微球或明胶海绵等行进一步栓塞(图1)。术毕拔管退鞘，加压包扎穿刺点，嘱患者右下肢制动12 h以上。

图1 患者男，59岁，HCC(BCLC A期，Child-Pugh A级) A.术前腹部增强动脉期轴位CT图示肝内肿物明显强化，最大径为15.0 cm； B.静脉期CT图示肿物强化较动脉期明显减退，边界规则，术前评分为2分(TACE抵抗低危HCC)； C.病理确诊HCC后行TACE，造影图示肿瘤明显染色； D.2次TACE后，增强动脉期CT图示肿物内无明显强化，评价为CR

1.4 构建模型 以患者年龄、性别、BCLC分期、术前Child-Pugh分级、美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG)评分、乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen， HBsAg)状态、谷草转氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase， GOT)及甲胎蛋白(alpha fetal protein， AFP)水平、肿瘤最大径、病灶数目、CT所示肿瘤边界规整与否(以多结节融合/肿瘤边界浸润判为肿瘤边界不规整)[8]及有无包膜[9]为自变量，由1名不知晓研究目的的临床医师通过查阅病历系统判定临床指标， 由1名具有5年以上腹部CT诊断经验的影像科医师以盲法进行影像学评估；以中位OS为因变量，随访终止于2021年3月1日。

以靶病灶或活性病灶全部消失为CR，靶病灶或活性病灶最大径总和减少>30%为部分缓解(partial response， PR)，靶病灶或活性病灶最大径总和增加>20%为疾病进展(progressive disease， PD)，介于PR和PD之间为疾病稳定(stable disease， SD)。以PR及CR为肿瘤治疗应答，PD及SD为无治疗应答[10]。

1.5 统计学分析 采用R软件，以χ2检验比较训练集与验证集患者基线资料及肿瘤影像学表现。采用单因素、多因素Cox风险回归模型，基于训练集数据，筛选预测TACE抵抗的独立因素。将多因素Cox风险回归模型的回归系数乘以2并四舍五入，获得临床-影像学评分体系，并建立列线图模型。基于评分中位数判断训练集及验证集中TACE抵抗低、高危患者。以log-rank检验列线图模型比较训练集与验证集TACE抵抗低、高危患者中位OS的差异；采用校正曲线验证列线图在训练集和验证集中的拟合优度；以决策曲线验证列线图在验证集中的临床价值。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

训练集与验证集患者基本资料及肿瘤影像学表现差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1。训练集患者接受3～7次TACE，中位数为3.9次；中位OS为32.6个月[95%CI(13.6，43.4)]，中位随访时间为61.3(25.5，69.3)个月。验证集患者亦接受3～7次TACE ，中位数为3.1次；中位OS为31.4个月[95%CI(12.3，43.8)]，中位随访时间为67.1(32.4，71.3)个月。

表1 218例HCC患者基本资料及肿瘤影像学表现(例)

2.1 预测模型 单因素分析显示治疗前BCLC分期、肿瘤最大径、数量、边界及包膜是影响HCC患者中位OS的因素(P均<0.05)；多因素Cox回归分析显示BCLC分期、肿瘤最大径、数量及边界是影响中位OS的独立预测因素(P均<0.05)，见表2。Cox风险回归分析得出预测模型总分为5分， 0～2分判断为TACE抵抗低危HCC，3～5分为TACE抵抗高危HCC(图2)。

图2 临床及影像学多项指标预测TACE抵抗HCC列线图模型

表2 单因素及多因素Cox回归分析影响训练集HCC患者中位OS的预测因素

2.2 模型验证 训练集63例为TACE抵抗低危HCC，患者中位OS为39.3个月[95%CI(23.6，49.1)]；74例为高危HCC，患者中位OS为14.6个月[95%CI(7.6，23.6)]。验证集43例为TACE抵抗低危HCC，患者中位OS为38.8个月[95%CI(24.7，50.2)]；38例为高危HCC，患者中位OS为13.3个月[95%CI(6.6，19.3)]。训练集与验证集TACE抵抗低危HCC患者的中位OS均高于高危患者(P均<0.01)，见图3。以校准曲线(重复抽样1 000次，以保证结果的准确性)进行校正，发现列线图模型在训练集和验证集中均表现出较好的校准能力，即拟合优度(训练集：P=0.227；验证集：P=0.181)，见图4。决策曲线分析显示，阈概率范围为0.05～0.69时，相比继续进行TACE治疗或停止TACE，以该列线图进行判断，可为患者带来净收益(图5)。

图3 训练集(A)和验证集(B)HCC患者生存曲线

图4 训练集(A)及验证集(B)预测TACE抵抗HCC列线图的校准曲线 图5 预测验证集TACE抵抗HCC列线图的决策曲线 (All：假设所有HCC患者均为TACE抵抗；None：假设无一TACE抵抗)

3 讨论

本研究严格遵守TRIPOD报告规范，建立早期识别TACE抵抗HCC的模型，并采用列线图表示，以期增加该评分体系的简洁性及实用性。本研究结果显示，TACE前肿瘤BCLC分期、肿瘤最大径、病灶数目及边界是否规整均为预测TACE抵抗HCC的独立因素。

BCLC分期虽未考虑肿瘤与其周围环境的异质性，如对BCLC B期HCC未给出肿瘤负荷(病灶大小/数目)、HCC致病因素(乙型肝炎或其他原因)及肝硬化程度等对治疗和预后均有影响的因素，但仍为目前进行HCC分期及选择治疗方式最常用指导体系。肿瘤大小是公认的影响TACE治疗反应的重要指标之一[11-12]。HCC主要由肝动脉供血，体积越大，血供越丰富，异质性越高，越易累及终末门静脉分支，导致TACE后更易复发。KATAYAMA等[13]研究发现，治疗前HCC病灶数目是预测TACE疗效的独立因素。肝内多发癌灶可能为本身多中心起源HCC或HCC肝内转移所致，TACE即便已完全栓塞可见的存活肿瘤，但肝内仍可能存在较小或造影无法显示的微小癌灶，故肿瘤数量越多，越易出现TACE抵抗。肿瘤边界不规则是预测HCC微血管浸润的独立因素，而微血管浸润与治疗后复发密切相关[14]。本研究证实HCC边界不规整是预测其TACE抵抗的独立因素。

本研究发现，采用基于以上临床-影像学特征建立的预测模型区分的训练集及验证集TACE抵抗低危及高危HCC患者的中位OS差异均有统计学意义，提示该模型有助于术前识别TACE抵抗HCC；校准曲线和决策曲线分析验证了该模型的校准能力和临床适用性。相比既往TACE抵抗标准[5]，应用该模型可于术前预测TACE抵抗HCC，有利于临床选择个体化治疗方案，如是否需要联合靶向药物等；且该模型更为简洁，以 “列线图”为表现形式，提高了其临床适用性。

综上所述，临床-影像学联合列线图预测模型可用于早期识别TACE抵抗HCC，有助于实现个体化治疗。但本研究为回顾性研究，可能存在选择偏倚，且样本量较小，所获结果有待多中心、前瞻性大样本研究加以验证。