IL-1R2在动脉粥样硬化中的研究进展

刘潘 罗立波 陈陆俊

2常州市中医医院，江苏 常州 213004

动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，并广泛涉及中型以及大型肌弹力型动脉，与心脑血管、外周血管等疾病的发生关联密切。炎症反应的关键成分之一白介素1（IL-1）诱导的炎症在动脉粥样硬化中起着关键作用。白介素1受体2型（IL-1R2）能够结合并负调控IL-1，但不传导信号，从而抑制IL-1在动脉粥样硬化病变的形成发展中发挥作用。相关研究表明，在高血脂等致动脉粥样硬化条件下，炎症细胞如单核细胞、巨噬细胞以及血管壁中的IL-1R2 mRNA和蛋白水平表达均显著下降，这可能促进IL-1信号传导，IL-1R2与动脉粥样硬化相关[1]。因此，进一步探讨IL-1R2在动脉粥样硬化中的作用分子机制，对动脉粥样硬化的临床干预及治疗具有重要意义。

IL-1家族中有多个与炎症相关的细胞因子，并参与动脉粥样硬化的形成[1]。促进动脉粥样硬化的白介素1家族成员（如IL-1α、IL-1β、IL-18等）及抗动脉粥样硬化的白介素1家族成员（如IL-1Ra、IL-33等）在不同水平上干扰IL-1细胞因子信号，并严格把控IL-1介导的炎症反应程度[2，3]。目前，研究较多的是IL-1α、IL-1β、IL-1Ra等在动脉粥样硬化中的作用，尤其是IL-1β，因其是IL-1家族中研究最多且在与炎症有关的疾病中有重大意义而备受关注。相比之下，IL-1家族中同样具有抗动脉粥样硬化的诱饵受体IL-1R2作用被忽视。现对近年来IL-1R2与动脉粥样硬化关系研究进展进行综述。

1 IL-1R2生物学功能及意义

人类IL-1R2基因位于2号染色体长臂上的2q12带[4]。McMahan等[5]首先将IL-1R2视为典型的诱饵受体。诱饵受体能够识别某些具有高度亲和力和特异性的炎性细胞因子，但其不能发出信号，或通过与其共享配体的典型受体不同的途径发出信号。诱饵受体充当激动剂和信号受体成分的分子陷阱，属于负性调节分子[6]。TIR结构域是在发育上保守的细胞质结构域[7]，其对IL-1介导的信号转导过程起着不可或缺的作用，而IL-1R2因其细胞内部分很短，缺乏TIR结构域[5，8]，因此IL-1R2无法像IL-1R1一样对信号进行跨膜转导。IL-1R2有两种形式，即膜结合型和可溶型（sIL-1R2）。在肿瘤坏死因子受体1（TNFR1）脱落的氨基肽酶调节下，全长的膜结合型IL-1R2经金属蛋白酶ADAM17或α、β和γ分泌酶切割，或通过相应剪接，位于胞外区的结构脱落即成为sIL-1R2[9～11]。膜结合和可溶型IL-1R2都能与IL-1相互作用并阻止信号传导。

人类IL-1R2在单核细胞、巨噬细胞（尤其M2型巨噬细胞）、中性粒细胞和B细胞中表达水平较高[5]。糖皮质激素、前列腺素、阿司匹林、Th2细胞因子（IL-4和IL-13）、IL-10和IL-27等几种与抗炎过程相关的介质亦可诱导IL-1R2表达，这也间接表明IL-1R2具有抗炎作用[3]。动脉粥样硬化是脂蛋白在动脉内膜滞留引发的疾病，同时也是一种慢性炎症性疾病，巨噬细胞中IL-1R2的表达可被蓄积的乙酰化低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白所抑制，导致IL-1依赖性炎症控制的失衡，从而导致动脉粥样硬化的形成[12]。

2 IL-1R2抑制动脉粥样硬化分子机制

2.1 IL-1R1在动脉粥样硬化中的作用 动脉粥样硬化作为一种慢性炎症过程，炎症反应在其发生发展全过程中起重要作用[13]，其中最为关键的步骤是IL-1介导的炎症所诱导的血管内皮细胞的激活和粘附分子的表达。IL-1是一种具有多种生物学效力的细胞因子，由血管内皮细胞、平滑肌细胞、单核细胞或巨噬细胞和中性粒细胞等细胞受到外源性抗原刺激后分泌[13]。其组成结构为三种相似类型的蛋白质，分别为IL-1α、IL-1β和IL-1Ra，其中IL-1Ra与IL-1R1结合抑制IL-1的活性。研究证实缺乏IL-1Ra的小鼠更容易发生动脉粥样硬化[12]。IL-1α和IL-1β均以前体形式存在，虽然IL-1α前体形式即有部分活性，但经钙蛋白酶裂解后可以在IL-1R1处发挥最大活性；IL-1β前体无活性，需要被半胱氨酸蛋白酶Caspase-1切割才能激活[14]。在动脉粥样硬化病变中，巨噬细胞吞噬低密度脂蛋白，降低脂蛋白可能的细胞毒性和促炎性，但巨噬细胞吞噬过多胆固醇会导致细胞内胆固醇结晶形成，后者能够激活炎症小体[15]。炎症小体可以激活酶Caspase-1，后者切割前体IL-1β，使其在IL-1R1处发挥最大活性[16]。IL-1系统存在两种不同类型的受体，即IL-1R1和IL-1R2，IL-1与IL-1R1结合，与辅助受体IL-1RAcP形成异源三聚体蛋白质复合物[17]。该复合物通过衔接蛋白MyD88传导信号，触发IL-1受体相关激酶（IRAK）的磷酸化，并与下游的肿瘤坏死因子受体相关因子-6（TRAF-6）互相作用，最终导致NF-κB信号通路的激活，炎症信号传导进入胞内[18]。

2.2 IL-1R2对动脉粥样硬化的影响 IL-1R2主要通过对IL-1信号传导抑制作用间接对抗动脉粥样硬化。相关机制为：①膜结合型IL-1R2作为非信号受体发挥作用，通过高亲和力结合IL-1α和IL-1β而不诱导信号，充当IL-1R1激动剂的分子陷阱[19]。膜结合型IL-1R2结合IL-1α后，阻止其被钙蛋白酶裂解，但激活后的酶Caspase-1可特异性切割IL-1R2，从而导致IL-1R2与IL-1α的分离，钙蛋白酶得以裂解，IL-1α活性恢复[16]。IL-1β刺激动脉内皮细胞产生细胞粘附分子，使白细胞粘附在血管内皮上，从而集中白细胞，为炎症发展做好准备[20]。IL-1β还促进单核细胞趋化蛋白1的合成，导致单核细胞、巨噬细胞募集[21]。IL-1β可诱导血管平滑肌细胞增殖，向易于炎症发展的方向进展[22]。IL-1β还会刺激血管平滑肌细胞中IL-6的产生，从而导致纤维蛋白原和纤溶酶原激活物抑制剂的产生，加重血栓形成；还通过释放组织因子增强内、外源性凝血途径，进一步诱导血栓形成；IL-1R2与之结合后，上述IL-1激活的后续反应受到阻碍，从而抑制动脉粥样硬化形成。②IL-1R2作为诱饵受体发挥作用，IL-1R2与IL-1R1均能与IL-1RacP相互作用，形成聚体复合物，但IL-1R2缺乏对后续信号传导所必须的细胞内TIR区域，因此IL-1R2与IL-1RacP结合不会导致信号传导。IL-1R2与IL-1R1两者竞争共同受体，IL-1R2将IL-1RacP招募到无功能聚体复合物中，从而减少细胞信号IL-1与IL-1RacP复合物的数量，信号转导和细胞激活得以抑制[23]。③作为内源性拮抗剂IL-1Ra，其对IL-1R2表现出低结合亲和力，IL-1R1与IL-1Ra的结合率比IL-1R2高约100倍[5]。此外，IL-1R1对IL-1Ra的亲和力与其对IL-1α和IL-1β的亲和力相似，多余的IL-1Ra将结合IL-1，阻断信号传导[19]。④sIL-1R2充当IL-1的天然抑制剂，sIL-1R2结合IL-1后，将其迁移出信号分子复合物，使过度的IL-1生物活性不能发挥[24]。此外，sIL-1R2可抑制酶Caspase-1或者IL-1转化酶对前体IL-1β加工激活，从而阻断前体IL-1β在IL-1处发挥最大作用，减弱炎症信息传导[7]。前体IL-1α可经一些蛋白酶等分解激活，进而促进炎症反应，sIL-1R2保护前体IL-1α不被加工激活，下调IL-1α引起的炎症反应[16]。在动脉粥样硬化病变中，上述机制在单核/巨噬细胞及嗜中性粒细胞中已有研究[12，25]，更多不同细胞内IL-1R2与IL-1相互作用对动脉粥样硬化的影响需要进一步研究，以期为精细的细胞靶向治疗提供依据。

研究发现IL-1R2通过p38 MAPK信号通路参与大动脉粥样硬化与卒中过程[26]。IL-1R2还可通过MAPK信号通路参与冠状动脉粥样硬化，而MAPK信号通路参与细胞生长、细胞凋亡、细胞分化和炎症反应等生理或病理过程[27]。目前此机制研究尚少，还需大量研究进行验证。

3 总结与展望

近年来已有药物可拮抗IL-1在动脉粥样硬化中的炎症进展，且通过CANTOS试验证实阻断IL-1β是治疗动脉粥样硬化的一种有价值的方法，但其也表明IL-1涉及炎症及免疫多个方面，在抗炎疗法的临床应用方面可能需要仔细评估潜在风险[28]。IL-1R2作为IL-1诱饵受体，与阻断IL-1β相比，涉及层面相对狭窄，或许是诸多疾病一个很有希望的治疗靶点。在脂质代谢紊乱患者的单核巨噬细胞中，IL-1R2 mRNA和蛋白水平表达降低，阻断细胞内脂质积聚的药物可抑制脂蛋白引起的IL-1R2 mRNA减少[12]，这亦是一个好的出发点，既减少脂质积聚，又维持IL-1R2水平。

目前关于IL-1R2抑制动脉粥样硬化形成机制中研究最多的是涉及IL-1α和IL-1β的途径，尤其是IL-1β途径，其他潜在机制则需进一步深入研究，且目前文献更多关注的是临床研究，因此探讨IL-1R2抑制动脉粥样硬化机制的基础研究具有重要意义；IL-1R2在进化中的高度保守性使其在调节IL-1系统介导的炎症和适应性反应中具有重要作用，有必要对于其作为药理靶点进一步研究。对IL-1R2与炎症性疾病严重程度的关系进行深入研究或可对动脉粥样硬化患者病情评估具有参考价值。IL-1R2可能是一个预测或改善动脉粥样硬化预后或治疗及预防动脉粥样硬化的一个潜在出发点。

（感谢蒋敬庭老师提供的思路及给予的指导。）