脓毒症心肌病——从发病机制到临床管理

聂时南

0 引 言

脓毒症(Sepsis)是机体对感染反应失调导致的危及生命的器官功能障碍[1]，每年全球有数百万人罹患脓毒症及脓毒症休克，死亡率17%至33%[2]。脓毒症心肌病(sepsis-induced cardiomyopathy，SCM)是脓毒症的并发症之一，是一种以全身感染和炎症为基础的心功能不全的急性综合征，可加重患者微循环障碍及组织灌注不足。SCM的概念最初在20世纪80年代被提出，研究提示脓毒症患者心功能可发生可逆性功能障碍，而心功能下降的脓毒症休克患者生存率可能更高。SCM的发病机制尚未明确，临床表现缺乏特异性，临床治疗缺乏统一标准，死亡率较高[3]，临床上对其认识不足。本文将结合近年来研究，就SCM的定义、发病机制、病理生理学及临床管理进行阐述。

1 脓毒症心肌病的概念

脓毒症休克是一种典型的分布性休克，通常认为患者发生脓毒症休克时，心输出量正常或升高。然而20世纪80年代，一系列里程碑式的研究改变了人们的看法。 1984年，Parker等[4]使用放射性核素血管造影对20例感染性休克患者进行血流动力学评估，发现其中10例患者出现中重度射血分数下降及心室扩张，10天后患者心功能恢复正常，而早期射血分数均正常或升高的7例患者却最终死亡。当时人们使用动物实验进一步研究，推测感染性休克时，冠状动脉血流不足导致心肌缺血，进而导致心肌收缩功能受损。而1986年，Cunnion等[5]通过热稀释法证实出现心肌抑制的脓毒症患者冠状窦血液中乳酸与对照组相比并未升高，提示左室功能障碍并非心肌缺血所致。

目前尚未有指南或专家共识统一SCM的诊断标准，目前大多数学者认同2019 年 Martin 等[6]在Chest发表的文章提出的脓毒症心肌病的主要特征：排除冠脉缺血导致的急性心功能障碍，有以下一项或几项表现：①左心室扩张伴左心室正常/低充盈压；②心室收缩力降低；③右心室功能不全(RVD)/左心室(收缩/舒张)功能障碍，容量反应性降低[6]。但脓毒症患者基础情况存在异质性，且治疗过程中充满干扰因素，仅靠心脏超声来对患者进行评估有一定局限性。临床诊断还需要结合心电图、血流动力学参数和心肌损伤标志物等。

2 脓毒症心肌病的发病机制及病理生理

当病原体入侵机体后，产生大量病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)及损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns，DAMPs)，触发应激及炎症反应紊乱，产生大量细胞因子、补体，导致线粒体功能障碍、细胞代谢紊乱，进而导致心肌细胞自噬、凋亡、坏死、心功能受损。因此目前认为SCM的发生和发展是免疫系统与心血管系统相互作用的结果[7]。

2.1炎症反应机体通过模式识别受体如Toll样受体(Toll like receptor，TLR)识别病原体的入侵[8]，TLR在免疫细胞和包括心肌细胞在内的其他细胞中表达，并与不同的PAMPs相互作用，如脂多糖(LPS)、病原微生物的细胞壁成分(如脂蛋白)、细菌DNA等，导致核因子 κB(nuclear factor-κB, NF-κB)和p38/MAPK信号通路的激活,触发炎症级联反应，产生大量肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α、IL-6、IL-8 和 IL-1β 等炎症因子[9]。除了病原体释放的PAMPs，在脓毒症时，机体细胞在应激下产生大量DAMPs。目前研究较多的 DAMPs 主要包括细胞外组蛋白、高迁移率族蛋白 B1(high mobility group box 1 protein, HMGB1)、硫酸乙酰肝素、细胞RNA、线粒体源性 DAMPs 等。HMGB1是LPS刺激下心肌或其他细胞释放的DAMP，HMGB1与TLR4结合后可导致活性氧(reactive oxygen species, ROS)升高，并介导肌浆网中钙的释放增加，进而导致肌浆网中钙含量下降及收缩力降低[10]，HMGB1还参与心肌细胞的自噬与凋亡[11]，并可直接诱导心肌细胞产生程序性坏死及焦亡[12]，从多途径激活细胞死亡通路，导致心肌损伤。其他DAMPs也可通过与相应受体结合，激活炎症级联反应，直接或间接对心肌产生抑制作用。

最初，人们对脓毒症抗炎治疗的关注点主要基于过度炎症反应驱动的病理生理学变化，随后人们注意到机体发生全身炎症反应后会产生炎症抑制因子平衡炎症反应；而目前我们认识到炎症激活和免疫抑制可同时存在，如何在SCM患者中调节免疫反应，使患者获益是有待进一步解决的问题。此外，针对单一机制或途径的疗法(如TLR4拮抗剂、TNF-α抗体)在改善SCM方面疗效欠佳，目前，同时针对几种PAMPs/DAMPs的疗法可能在临床转化中具有更高的可行性。

2.2钙离子调控失调炎症级联反应可通过钙反应性的损伤产生心肌收缩功能障碍。在生理条件下，Ca2+通过 L 型 Ca2+通道进入心肌细胞，导致Ca2+从肌浆网中释放。细胞溶质 Ca2+与抑制性肌钙蛋白结合，消除其对肌动蛋白/肌球蛋白交联的抑制作用，进而导致心肌纤维收缩。存储于肌浆网中的 Ca2+ATP 酶 (SERCA2)是心脏中主要的钙离子调节蛋白，可调节细胞溶质内钙离子含量，脓毒症期间，SERCA2被抑制，导致钙离子再摄取至肌浆网过程受阻，从而导致心肌收缩功能异常[13]。此外，作为细胞内重要的第二信使，钙离子在脓毒症中发生的氧化应激、炎症反应、线粒体功能障碍等方面也起到重要作用。

2.3NO合成失调一氧化氮合酶 (nitric oxide synthase，NOS) 通过L-精氨酸的氧化生成NO，从而形成L-瓜氨酸。心肌细胞中有三种NOS亚型: 神经元NOS，诱导型NOS和内皮NOS。诱导型NOS在炎症反应中起可产生大量NO，在SCM中发挥重要作用。诱导型NOS的高表达可通过下调心肌细胞β-肾上腺素受体导致心肌收缩功能障碍，使心脏对钙离子的反应性降低，并通过影响线粒体膜通透性导致线粒体功能障碍，心肌细胞代谢受损。

2.4线粒体功能障碍线粒体是细胞的能量工厂，心肌收缩需要消耗大量的ATP，严重脓毒症时线粒体功能被破坏，而这种功能缺陷与不良预后直接相关[14- 15]。SCM时线粒体功能障碍的原因包括：ROS和 NO 的产生、线粒体膜通透性增加及钙超载、自噬和线粒体自噬。

当心肌细胞遭受脓毒症诱导的应激时，抗氧化系统(包括锰超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和谷胱甘肽)的活性降低，氧化磷酸化受损，使ROS及NO产生增加。线粒体复合物Ⅰ和复合物Ⅳ可被显著增加的ROS和NO抑制；进而导致ATP生成减少[16]。此外，线粒体膜的通透性由电压依赖性阴离子通道、钙依赖性阴离子通道、环孢菌素A敏感的高电导通道决定，这些通道位于名为mPTP的线粒体内膜上。在脓毒症早期，心肌细胞中的Ca2+浓度显著增加，细胞外Ca2+的过量内流诱导心肌细胞中的钙超载，钙超载导致mPTP开放，诱导线粒体DNA和细胞色素C释放到细胞质中，最终激活凋亡信号并产生心肌细胞收缩功能障碍[17]。第三，在脓毒症早期，线粒体功能障碍，并发生自噬，线粒体自噬可清除受损线粒体，减少因受损线粒体诱发的细胞凋亡，线粒体自噬激活有利于细胞内 Ca2 +稳态的维持,进而改善脓毒症导致的心功能抑制[18]，自噬功能缺陷则会加重脓毒症心肌损害[19]。

2.5内质网应激内质网(endoplasmic reticulum，ER)是细胞内重要的细胞器，负责蛋白质的折叠、加工和修饰。氧化还原调节功能障碍，炎症超载，钙稳态或蛋白质过表达可能导致蛋白质折叠机制受损。当未折叠或错误折叠的蛋白质积累时，导致ER应激，可诱导细胞发生损伤或凋亡[20]。基于动物模型的研究显示，多种药物如褪黑素、肝X受体激动剂可能通过抑制ER减轻脓毒症诱导的心肌功能障碍[21-22]，然而，ER 应激导致细胞存活/死亡的精确分子机制尚不明确。

2.6其他随着分子生物学技术的进步，人们不断发现细胞中新的调控细胞生物学功能的方式及模式因子。目前认为，非编码RNA、外泌体等新近发现的调控因子在SCM中起重要作用。 研究表现，lncRNA RMRP可通过 miR-1-5p/hsp70 信号轴减轻SCM中的线粒体功能障碍[23]；敲低 SOX2OT 可通过改善线粒体膜电位受损恢复脓毒症引起的心功能不全[24]。从人脐带间充质干细胞中分离出的外泌体带有PINK1 mRNA，将其转移到败血症小鼠心肌细胞中可增加PINK1的表达，通过PINK1-PKA-NCLX轴逆转心肌细胞线粒体钙外流的减少，减轻心肌细胞损伤[25]。这些针对新的调控形式进行的研究可能给SCM的治疗带来新思路与新方法。

3 脓毒症心肌病的临床管理

尽管近年来关于SCM的机制研究越来越多，但目前仍缺乏由机制研究直接指向的临床管理建议。基于目前的一些小样本临床研究及经验总结，认为SCM的临床管理包括以下几个方面。

3.1控制感染控制感染及原发病是脓毒症治疗的核心，对改善SCM有重要意义。欧洲重症医学会与美国重症医学会共同发布的《拯救脓毒症运动：脓毒症与感染性休克治疗国际指南2021版》建议，对于脓毒症及有脓毒症休克风险患者，应立即(最好在识别后1 h内)启动抗感染治疗，并根据患者罹患耐药菌风险不同、抗生素药代动力学/药效学选择抗生素种类[26]。除合理抗生素应用，还应识别患者感染部位，及时予以引流或外科处理。目前已不推荐使用生物标志物决定抗感染启动时机，但动态观察前降钙素等生物标志物及临床表现对抗生素使用尤其是停用仍有指导意义[26-28]。需要注意的是，抗感染治疗并不是简单的抗生素使用加感染灶清除，感染的控制还包括患者营养状态的调整、免疫功能的调节、基础病的治疗与内环境的管理。

3.2容量复苏典型的脓毒症休克血流动力学特点呈高排低阻型，但合并SCM时，患者心排血量可能代偿性升高、正常或下降，前负荷水平、外周血管阻力在不同患者中可能呈现不同状态[29-30]。尽管在脓毒症休克时早期充分液体复苏可能对预后有益，但液体复苏可能带来容量过负荷，导致SCM患者肺水肿 、体循环淤血加重等不良反应。SCM患者根据基础情况不同、左心、右心功能受累的不同，可能出现干暖、湿暖、干冷、湿冷的不同状态，因此建议根据患者的血流动力学参数及临床表现进行容量复苏，通过液体反应性、下腔静脉变异度、Picco检测的各项血流动力学指标等动态评估患者的容量状况。

3.3血管活性药物及强心药应用SCM的发生可导致脓毒症休克的加重，血管活性药物与强心药的使用是脓毒症心源性休克时的重要手段之一。目前认为去甲肾上腺素(Norepinephrine，NE)是脓毒症休克的一线升压方案，与多巴胺相比，NE治疗可显著降低脓毒症休克患者副反应的发生率，降低合并心源性休克患者的住院死亡率[31]。在容量复苏、缩血管药物应用下，平均动脉压仍小于65 mmHg时，需考虑使用强心药物增加心输出量来提高平均动脉压，改善组织灌注。多个指南推荐脓毒症休克心功能受损患者中使用多巴酚丁胺为一线强心药物[32-33]。然而较多研究表明其对患者微循环及预后改善并不令人满意[34-35]。目前非儿茶酚胺类强心药在SCM中的应用日益增多，一项脓毒症休克的前瞻性非随机试验发现，米力农与口服美托洛尔联合应用可增强心脏指数，减轻心律失常等副作用[36]。而左西孟旦，作为一种钙增敏剂，因其可在不增加细胞钙内流的情况下增强心肌收缩力，在脓毒症合并心功能不全的应用中也日益得到重视，一些小样本研究认为其可改善SCM患者对儿茶酚胺的依赖，与传统强心药多巴酚丁胺相比，可改善微循环灌注。需要强调的是，治疗脓毒症休克的目标不仅是改善心指数和平均压，更重要的是改善微循环和器官功能。正性肌力药物在改善心输出量的同时，也增加了氧耗，带来了心律失常、心肌缺血的不良反应，新型强心药虽然理论上不增加心肌氧耗，但也存在导致低血压等不良反应的风险。心脏射血分数更好的脓毒症患者可能死亡风险更大，而休克带来的全身组织器官灌注不足又促使着我们无法避免在SCM患者中使用正性肌力药物。SCM患者在使用正性肌力药物时应动态评估患者病情，以做到尽可能短时间、小剂量，必要时尽早使用支持疗法。

3.4支持治疗在合理的液体复苏、血管活性药物及强心药物应用后，如患者循环仍难以维持，可考虑使用体外膜肺氧合(extra-corporeal membrane oxygenation，ECMO)术及主动脉内球囊反搏(intraaortic balloon counterppulsation，IABP)。有病例报告建议IABP可减少后负荷并增加冠状动脉血流量，但其改善SCM预后的效果仍需评估[37]。Lancet一项回顾性，多中心研究显示，与未接受ECMO的对照组相比，接受VA-ECMO治疗的严重脓毒症诱发的心源性休克患者的生存率有显著改善[38]。Impella心室辅助系统在各种心功能衰竭导致的休克治疗中也得到更多的重视。SCM是一种可逆性心脏功能障碍，在原发病得到控制后可自行缓解，相信随着技术的普及及临床一线人员对相关技术掌握水平的提高，各种支持治疗在SCM的临床管理中得到更广泛的应用。

4 展 望

随着临床检测心脏功能的手段日益精准，SCM的发病机制及对患者预后的影响逐渐清晰，但关于SCM的临床管理及药物治疗仍需更深入的研究。目前关于SCM的临床经验均基于国外循证，缺少国内临床数据及诊疗经验，且如何在SCM患者中实现精准液体复苏、合理使用血管活性药物、支持治疗的应用时机，这些问题仍需要临床实验进一步研究，SCM的临床表现缺乏特异性，患者基础情况存在异质性，这些客观条件限制了临床研究的开展，但随着心脏超声、有创、无创血流动力学监测手段的普及，人们对SCM的认识将更加深刻与精准。此外，SCM的机制研究日益增加，但却缺乏通过机制研究转化至临床的药物疗法，如何将SCM的机制研究结果用于指导临床诊断及治疗是未来亟待解决的问题。