沙库巴曲缬沙坦钠对扩张型心肌病并心衰患者的疗效评价

王春枝* 赵春红 王苗苗 周润颖 解娜Δ

（1.新乡医学院第三附属医院，河南 新乡 453000；2.漯河医学高等专科学校第二附属医院，河南 漯河 462300；3.新乡医学院，河南 新乡 453000 ）

心力衰竭（Heart Failure，HF）是一种全球性流行病，严重缩短了寿命，并影响了生活质量。据估计，目前约有600万≥20岁的美国人诊断为心力衰竭,在全球范围内，约有 4000万成年人受到影响。HF的治疗取决于病因[1]。DCM 是最常见原因之一，也是全世界心脏移植最常见的指征。家族性疾病报告的病例占20%~35%，死亡的主要原因是渐进式心脏衰竭和心脏猝死继发于室性心律失常或不常见的缓慢性心律失常[2]。对于心力衰竭的治疗在我国逐渐在进步，自20世纪90年代发生了重大的改变，治疗重点从改善短期血流动力学状态转变为调节神经内分泌系统的异常激活，延缓心室重构；故治疗心力衰竭的“金三角”方案应运而生，即血管紧张素转换酶抑制剂（Angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI或Angiotensin II receptor blockers，ARB）、β受体阻滞剂（Beta blockers，BB）及醛固酮受体阻滞剂（Aldosterone receptor blocker，MRA）。“金三角”方案确实使心力衰竭患者的生存率有所提高，但死亡率的降低并不理想。经过实验研究，新药沙库巴曲缬沙坦钠的问世可能会给心力衰竭患者带来福音，血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（Angiotensin receptor - neprilysin inhibitor，ARNI）、 BB和MRA的“新金三角”方案优于ACEI、BB和MRA或ARB、BB和MRA[3]。随之而来的分布于心肌细胞脂肪酸结合蛋白的表达也进入临床研究范畴。

1 DCM的发病机制及治疗进展

1.1 发病机制

DCM的发病原因是多种多样的，包括遗传性疾病、心肌炎、暴露于酒精、药物、或其他毒素、代谢或内分泌失调以及自身免疫性疾病引起的。DCM的具体发病机制不明，尽管机械负荷，成纤维细胞功能的激素调节，心脏纤维化和炎症之间的复杂相互作用已被假设，但 DCM 心室重构的病理生理学仍然模糊不清[4]。目前认为DCM的主要发病机制为心肌受损，而导致病程进展的两个关键环节，一是心肌细胞减少，二是继发性神经激素变化，包括交感肾上腺素能活动的增加和迷走神经活动的减少。心肌受损后肾素-血管紧张素-醛固酮（Renin angiotensin aldosterone，RAAS）系统和交感神经系统的过度激活导致壁应力和心肌氧需求进一步升高，以及直接的心脏毒性。这些继发性的适应导致心肌细胞二次损伤，心肌性能进一步下降[5]。

1.2 治疗进展

1.2.1 ACEI类药物及 β受体阻滞剂在心力衰竭治疗中的地位

DCM 的临床过程是非常不可预测以及治疗是非常复杂和艰巨的。随着医疗技术的发展，DCM 的治疗策略已从改善血流动力学稳定逐渐转变为修复受损心肌及改变心肌细胞的生物学特性。这种治疗的主要目的是减缓疾病的发展，提高生活质量和延长寿命。目前，药物治疗是DCM临床治疗的主要选择。在过去的一段时间内，心衰治疗稳步前进。CONSENSUS（1987）和SOLVD-治疗试验（1991a）证实，ACEI类药物依那普利可使患者的总体死亡率降低 16%~40%[6,7]。VHeFT II （1991b）显示，依那普利优于肼苯哒嗪和硝酸异山梨酯联合应用[8]。β受体阻滞剂现在被认为是心衰治疗的基石，证据显示比索洛尔、卡维地洛和美托洛尔缓释片可降低患者死亡率。在HFrEF中，与较低剂量相比，较高剂量的ACEI和 ARB可显著改善全因死亡率或心衰住院的复合终点，而不会显著增加停药机会[9]。

1.2.2 ARNI类药物的问世

盐皮质激素受体拮抗剂（Minerralocorticoid receptor antagonist，MRA）螺内酯的RALES试验（1999）[10]研究者报告，该药可使已经接受ACEI和袢利尿剂的患者死亡率下降30%。依普利酮在轻度心衰患者中的住院和生存研究（EMPHASISHF试验）评估了MRA类药物依普利酮治疗轻微症状的收缩期心衰患者的疗效；发表于2014年新英格兰杂志上的研究（PARADIGM-HF 试验）表明，新型药物 LCZ696（血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂类药物[ARNI]）与依那普利相比可使心血管死亡率下降 20%，全因死亡率下降 16%[11]。

2 沙库巴曲缬沙坦钠作用机制及优势

2.1 沙库巴曲缬沙坦钠的作用机制

脑啡肽酶（Neprilysin，NEP）是一种中性肽链内切酶，参与多种血管活性多肽的代谢，其中可降解内源性利钠肽。利钠肽在心脏（特别是心房）收缩、液体超负荷时期分泌，作用于肾脏，可促进钠消除、降低容量超负荷，而脑啡肽酶可降解利钠肽，导致肾脏钠清除降低，容量负荷增加。阻断脑啡肽酶活性可使利钠肽等肽类物质水平升高，从而发挥血管舒张的作用，促进钠排泄，改善心脏重构。然而，PARADIGM-HF干预组患者的2 y死亡率仍高达20%，表明心衰治疗的故事仍在继续。在这20%的因心衰死亡的患者中，常常是未及早发现、未正规诊治、未得到最优化治疗。如何早期发现DCM，并给予干预，提高生活质量，改善预后，降低死亡率，成为急需攻克的难题。

2.2 沙库巴曲缬沙坦钠的优势

虽然有研究表明，ω-3多不饱和脂肪酸补充剂可能对心衰患者有益，尤其是在 DCM 患者，但还需要进一步的研究来证实[12]。但沙库巴曲缬沙坦钠是全球首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，它的化学结构包含脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类药物缬沙坦[13]。脑啡肽酶是一种能够降解包括利钠肽、肾上腺髓质素缓激肽、P 物质、降钙素基因相关肽等多种内源性血管活性肽的蛋白酶。其中，利钠肽被认为在心力衰竭发生发展中发挥重要作用。早期研究表明外源性利钠肽大部分被降解，而抑制脑啡肽酶可以升高心力衰竭患者的利钠肽水平。因此，通过脑啡肽酶抑制剂来提高利钠肽水平，可能成为治疗早期心力衰竭的新靶点[14]。相关研究认为，脑啡肽酶有多种底物，且发挥着相反的生物学作用，其中血管紧张素Ⅱ水平升高可能抵消了利钠肽系统的有益作用[13]。 沙库巴曲缬沙坦钠在有效扩张血管的同时，还能够对脑啡肽酶产生抑制作用，进而提高利钠肽水平，促进尿钠的排泄，更好的缓解心脏负荷，抑制了RAAS 的同时增强了利钠肽系统（Natriuretic peptide system，NPS）的有益作用，其双重机制作用于HF患者取得了卓越的疗效，也降低了严重血管性水肿的风险[15]。虽然出现了更多低血压的情况，但并没有因此导致更多的患者需要停药。大多数患者（＞80%）≥100 mmHg收缩压，如果逐步滴定处理，可以达到沙库巴曲缬沙坦钠的靶剂量，低的SBP不应该阻滞临床医生考虑发起沙库巴曲/缬沙坦的应用[16]。沙库巴曲缬沙坦钠导致咳嗽、肾功能损害、高钾血症等不良反应的比例更是低于依那普利。血管紧张素受体 - 内胚素脑啡肽酶抑制剂（Angiotensin receptor enkephalinase inhibitor，ARNI）是降低 HFrEF的死亡率及住院风险的最有效的治疗方法。N末端 B型利钠肽原（N-terminal B-type pronatriuretic peptide，NT-proBNP）明显降低的患者心血管死亡或心衰住院率低于治疗组。在心衰试验中，使用沙库巴曲缬沙坦钠降低NT-proBNP至≤1000 pg·mL-1的可能性几乎是依那普利的两倍[17]。沙库巴曲缬沙坦钠是一流的ARNI，已经推荐用于降低慢性、症状性心力衰竭患者的发病率和死亡率。沙库巴曲缬沙坦钠可缓解晚期HFrEF的症状并改善预后[18]。研究表明，沙库巴曲缬沙坦不仅能够降低患者心血管事件死亡率，而且能够减少因为心力衰竭住院的次数，进而使得患者生活质量得以改善。

3 脂肪酸结合蛋白(Fatty acid-binding protein，FABP)的发现

3.1 脂肪酸结合蛋白出现早、特异性高

FABP是一组多源的小分子蛋白质，广泛分布于哺乳动物心、脑、骨、肠、肝、脂肪等多种细胞胞质。其中心型脂肪酸结合蛋白（Heart type fatty acid binding protein，H-FABP）分布于心肌细胞，因其形态学及免疫上的差异，使得其对心肌细胞具有高度特异性。它的主要功能是脂肪酸转运和代谢，这一过程在心力衰竭的早期阶段可能受到损害[19]。近年来，随着 H-FABP 检测手段的不断更新以及对其生物学特征的深入研究，H-FABP在心脏相关疾病中的诊断价值已得到充分肯定。DCM 心肌缺血缺氧及能量代谢失衡导致心肌损伤后，H-FABP 迅速释放到全身循环中，且与心肌损伤和心肌组织学变化的严重程度相关[20]。持续的心肌损伤最终发展为心衰时可诱导血清 HFABP高表达，而高浓度的 H-FABP本身就有促进心肌细胞凋亡的作用，可以作为预测早期心力衰竭及判断心功能变化的敏感指标，并且其有预测生存率下降的潜力[21]。心肌损伤后0.5~3 h，HFABP 可以在血液中发现，6~8 h达到峰值，在24~30 h内恢复正常[22]。H-FABP 对心肌损伤的早期诊断意义主要基于它的以下几个特点:(1)在心肌中高浓度。(2)低分子量。(3)相对组织特异性。(4)与心脏以外组织中肌酸激酶同工酶（Creatine kinase isoenzyme-MB，CK-MB）的分布相似。(5)在心肌损伤后快速释放进入血浆。

3.2 脂肪酸结合蛋白和其他指标比较

许多被认为已从扩张型心肌病中康复的患者将在停药后复发，在确定强有力的复发预测指标应用之前，应无限期继续治疗。最近的研究已经确定脂肪酸结合蛋白4是一种参与心力衰竭和心血管疾病的新型脂肪因子，它被提议作为心力衰竭的独立预测因子，但仍需要进一步的研究来充分理解这种分子在细胞中的作用[23]。心肌肌钙蛋白 I（Cardiac troponin I，cTnI） 是肌钙蛋白的一种亚单位。心肌损伤后，心肌细胞膜的完整性受损，cTnI 即从细胞内释放，血清水平一般在5~8h升高，12~24h 达峰值，且高水平往往维持7~10d。cTnI目前虽然是心肌损伤诊断的金标准，因其于心肌受损后5～8h血清水平才开始升高，因此该指标不能对心肌损伤进行更早期的诊断[24]。HFABP在发病后3 h至6 h内对AMI的早期诊断具有较高的准确性[25]。在DCM向心力衰竭的发生、进展过程中，患者的血浆H-FABP、cTnI及NT-proBNP水平发生明显的变化，呈现出升高的趋势，这会在一定程度上加剧血液动力学障碍，心脏负荷与能耗也随之增加，进而导致心肌损伤和坏死，升高的H-FABP浓度反映了心肌膜损伤，但升高的BNP浓度反映了心室充盈压增加，两者的组合提供了预后较差的指标[26]。通过综合不同的病理生理过程对心衰的影响，测试的新型生物标志物可以获得相当多的诊断信息，其中H-FABP是最有潜力为 DCM 患者提供更精确诊断和风险分层的[27]。不同在疾病的治疗过程中，根据患者的血浆水平H-FABP、cTnI及NT-proBNP的变化，能够对病情的严重程度进行准确的判断，同时还能够了解患者的预后情况。

3.3 cTnI及NT-proBNP对心脏病人病情评估的局限性

尽管近年来在临床试验中 DCM的死亡率显著降低，但仍然是心脏疾病死亡和住院的主要原因，且很容易发展为慢性心力衰竭（Chronic heart failure，CHF），预后较差。DCM患者的预后评估涉及多个相互作用变量的复杂评估，目前没有简单的临床标准或评分来预测出院后的早期结果，从而需要谨慎地确诊这种患者。特发性非缺血性扩张型心肌病(DCM)具有广泛的表型和多变的临床结局。在早期发现 DCM 患者有较高的不良后果风险，可能会优化有限的卫生保健资源的使用。血清TnI水平是急性冠状动脉综合征的敏感特异性标志物，在重度CHF患者中也检测到TnI，反映了心肌损伤的存在。据报道，血清TnI水平是CHF患者发生心脏事件的一个强有力的预测因子，提示基于TnI的监测对高危患者的识别具有重要作用[28]。然而，由于大多数TnI是肌肉纤维中肌钙蛋白原肌球蛋白复合物的一种成分，只有当心肌细胞完全受损时，TnI才会释放到血液循环中。BNP目前被广泛认为是心力衰竭最有力的预后指标，并提倡在NT-ProBNP指导下进行针对性治疗。心力衰竭时 NT-ProBNP升高主要是由于其基因表达在心室压力升高的拉伸心肌细胞中。然而，NT-ProBNP的分泌调节是复杂的，许多原因可导致 NT-ProBNP的水平升高。因此，单独的 NTProBNP的水平升高不足以预测结果。NT-ProBNP在指导急性心力衰竭治疗中，NT-ProBNP降低后仍然有超过30%患者症状没有改善。故仍需要继续寻找新的心肌标志物来提高早期诊断及判断预后。

3.4 H-FABP的应用前景

H-FABP是CHF患者心肌细胞损伤和预后的新标志物，提示持续性心肌损伤的存在，在CHF的病理生理和进展中起着重要作用。血浆H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平与心功能密切相关，可作为冠心病早期心衰的诊断指标。有一项研究结论：H-FABP是最有前途的新的心血管生物标志物，可为缺血性心肌病（Ischemic cardiomyopathy，ICM）和 DCM 患者提供更准确的诊断依据[29]。任何原因使细胞膜完整性的短暂丧失均可以导致细胞质分子泄漏到血液中。即使在没有心肌细胞死亡的情况下，这些损伤也可能产生可检测的生物标志物，如H-FABP。因此，H-FABP可为这些DCM患者的风险分层和管理提供额外的信息。在疾病的治疗过程中，根据患者的血浆水平H-FABP、cTnI及NT-proBNP的变化，能够对病情的严重程度进行准确的判断，同时还能够了解患者的预后情况。随着 DCM 病理生理机制日趋完善，寻找新的生物标记物，早期发现 DCM及评估其发展预后，提前预防、治疗此病，也逐渐进入人们的视线，H-FABP凭借其高度敏感性及特异性，在心衰的早期诊断、病情判断以及预后评估等方面发挥着重要作用[30]。

HF患者血清H-FABP浓度与NT-proBNP水平及心功能级别呈正相关，且NT-proBNP升高程度与不良预后密切相关。作为 HF病因诊断、危险分层、疗效判断及预后评估的作用已毋庸置疑，由此我们推测，H-FABP 参与了HF 的发生发展，有可能为HF的诊治提供新的临床思路。

4 总结

DCM是导致心力衰竭的最常见原因之一，且患病率高，死亡率高。近年来，对于DCM的发病机制、治疗方法研究都有进展，治疗方法有药物治疗、手术、基因治疗等，但目前药物治疗仍然是主要手段，现阶段沙库巴曲缬沙坦钠是治疗DCM 引起的心力衰竭的有效药物。有关评估DCM预后的指标H-FABP的研究还较少，相信随着对H-FABP在DCM治疗中的研究的深入，有望提高评估 DCM 患者预后准确性，及时做出合理预防，减少痛苦，提高患者生存率及生活质量。