白细胞介素⁃22在哮喘气道重塑中的作用研究进展

何贵强 郎艳竹 赵顺顺 王小静 欧阳瑶

遵义医科大学附属医院呼吸与危重症医学科（贵州遵义 563000）

哮喘是一种以下呼吸道炎症为特征的慢性呼吸道疾病，可导致气道高反应性和气道阻塞，从而出现反复发作的胸闷、咳嗽和呼吸困难，严重影响哮喘患者的生活质量。从病理生理学的角度来看，持续性气道阻塞和可逆性丧失是气道重塑的临床标志。气道重塑是一个复杂的生物学过程，见于大多数慢性炎症性气道疾病，会导致气道阻塞。在哮喘中，气道重塑的特征是支气管粘膜的几个基本结构变化：上皮基底膜增厚的上皮下纤维化、上皮间质转化（epithelial⁃mesenchymal transi⁃tion，EMT）、黏液分泌过多、气道平滑肌增生和肥大。另外支气管黏膜中的炎性细胞浸润也可能与气道重塑有关，并促成这一过程［1］。上述变化导致的气道阻力增加和支气管管腔狭窄，造成持续性气道阻塞。哮喘是一种辅助性T细胞2（T helper cell 2，Th2）因子驱动的炎症性疾病，其特征为过敏性和嗜酸性粒细胞炎症。因此，可根据引起哮喘的炎症类型进行分类，可分为Th2高型哮喘（通常是过敏性和嗜酸性粒细胞炎症）、Th2低型哮喘（通常是嗜中性粒细胞炎症）。

CD4+细胞亚群可产生辅助性T细胞17（T helper cell 17，Th17）因子，包括白细胞介素⁃22（in⁃terleukin⁃22，IL⁃22）、IL⁃17A，这些关键细胞因子在抗菌宿主防御的背景下参与中性粒细胞炎症，并调节上皮功能和修复上皮。同时它们也与炎症性疾病的发病机制有关，例如类风湿性关节炎（rheu⁃matoid arthritis，RA）［2］。由于嗜中性粒细胞炎症与Th2低型哮喘和重度哮喘有关［3］，因此Th17因子在哮喘气道重塑中的作用在过去几年中逐渐成为研究热点。研究发现，老年重症哮喘患者血清中的IL⁃22水平与气道重塑有关［4］。臭氧可通过激活芳基烃受体下调气道中IL⁃22的表达，从而改善气道重塑［5］。IL⁃22作为一种促炎和促纤维因子，在哮喘的气道重塑中的具体机制目前尚不清楚，本文就IL⁃22在哮喘气道重塑中的作用展开综述。

1 IL⁃22的产生及其受体

CD4+T细胞亚群，与Th1和Th2细胞不同，其特征是产生IL⁃22、IL⁃17A和IL⁃17F，故又称为Th17细胞［6］。它们在一般炎症病理生理学中的作用已被研究，尤其是在呼吸系统疾病和哮喘中的作用。IL⁃22也可由先天性淋巴细胞（innate lymphoid cell，ILC）、真皮细胞、非淋巴巨噬细胞、中性粒细胞［7］，甚至是RA患者的成纤维细胞［8］产生。但CD4+T细胞亚群是皮肤、肠道、肺、生殖道和其他上皮组织中IL⁃22的主要来源，它们在早期对外来病原体可作出快速反应［9］。IL⁃22属于IL⁃10细胞因子家族，具有宿主防御和保护上皮的功能［10］。IL⁃22通过与IL⁃22受体1（IL⁃22 receptor1，IL⁃22R1）和IL⁃10R2组成的IL⁃22R结合而发挥作用。IL⁃22R在气道上皮细胞和内皮细胞、成纤维细胞和气道平滑肌细胞上表达，而不在造血细胞中表达［8］。可以看出IL⁃22R的这种重新分配，与IL⁃22在气道重塑中的潜在作用高度相关，因为这些细胞都参与气道重塑过程。研究发现，IL⁃22促进表达IL⁃22R细胞的增殖和迁移，并抑制其凋亡和分化［11］。IL⁃22具有抗微生物活性，IL⁃22可诱导角质形成细胞、肠上皮细胞、支气管上皮细胞和人体其他不同部位产生不同的抗菌蛋白［12］。另外IL⁃22还通过作用于肠上皮下肌成纤维细胞产生炎症介质，包括趋化因子（chemokines，CXCL）、炎症细胞因子和基质金属蛋白酶9（matrix metalloprotein 9，MMP⁃9）［13］。气道上皮细胞、气道内皮细胞、气道成纤维细胞和气道平滑肌细胞上都表达IL⁃22R，而这些气道结构细胞都参与气道重塑，那么IL⁃22是否参与气道重塑，其具体机制是怎么样的，还需要进一步的研究探讨。

2 IL⁃22的相关信号通路

IL⁃22通过詹纳斯激酶1（janus⁃activated ki⁃nase1，JAK1）和酪氨酸激酶2（tyrosine kinase 2，TYK2）向下游传递磷酸化信号，包括丝裂原活化蛋白激酶（mitogen⁃activated protein kinase，MAPK）信号途径［14］（p38激酶、ERK1/2、MEK1/2和JNK）、信号转导及转录激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）、STAT1和STAT信号途径［15］。与IL⁃10家族的其他成员相似，IL⁃22主要在Ser727和Tyr705处磷酸化STAT3［16］。另外IL⁃22不但诱导酪氨酸残基的磷酸化，还诱导丝氨酸残基的磷酸化，并且激活ERK1/2途径［17］。研究发现，STAT3的磷酸化对IL⁃22在气道上皮细胞中的作用至关重要［18］。另外，IL⁃22可抑制细胞因子信号传导抑制蛋白1（suppressor cytokinesignaling，SOCS1）和SOCS3的表达，从而下调STAT3的活性［19］。研究［20］发现，IL⁃22可通过STAT3/ERK/AKT通路，调节枯否细胞极化，从而减缓肝纤维化的进展。另外，IL⁃22可通过p38MAPK/核因子（nuclear factor kappa B，NFκB）和JAK2/STAT3信号传导，在RA中诱导破骨细胞形成［21］。此外，IL⁃22可通过激活STAT3和ERK通路直接作用于内皮细胞，刺激内皮细胞增殖和迁移以及血管生成［22］。因此，STAT3、ERK等信号通路可能成为哮喘气道重塑新的研究方向，为治疗哮喘提供新的治疗靶点。

3 IL⁃22对哮喘气道炎症的影响

慢性气道炎症有助于气道重塑的发生［1］，IL⁃22在哮喘的气道炎症中也发挥了重要作用。在哮喘中，通常以Th2炎症伴嗜酸性细胞浸润为特征。然而，中性粒细胞增多症与严重哮喘有关［16］。嗜中性粒细胞炎症还与类固醇抵抗、较差的肺功能和较低的气道阻塞可逆性有关［23］，这一点也支持气道炎症可促进气道重塑。BULLONE等［3］报道，哮喘患者支气管中性粒细胞增加与表达IL⁃22的细胞数量有关。另外BADI等［24］发现，在哮喘患者中Th17和Th2相关基因的过度表达，这与严重的嗜中性粒细胞性哮喘密切相关。尽管目前IL⁃22在气道中性粒细胞炎症中的机制尚不清楚，但IL⁃22是中性粒细胞募集的重要因素。在哮喘小鼠模型中，IL⁃22不仅可诱导中性粒细胞募集趋化因子，还可促进气道上皮细胞分泌CXCL1和CXCL5［25］。BOUTÉ等［26］发现，IL⁃22能够显著增强中性粒细胞募集相关趋化因子，包括CXCL1、CXCL2、CXCL8和IL⁃1β。另外，IL⁃22可通过诱导气道上皮细胞以及气道平滑肌细胞表达趋化因子，对气道中性粒细胞产生协同促炎作用［27］。综上，IL⁃22可通过刺激多种炎症细胞因子的释放，促进哮喘气道炎症。

4 IL⁃22对哮喘气道重塑的影响

4.1 加剧上皮下纤维化哮喘气道重塑的主要特征是上皮下纤维化。气道上皮下纤维化是指细胞外基质（extracellular matrix，ECM）中胶原沉积增加，导致支气管黏膜基底上皮膜增厚，气道顺应性降低。这种现象有助于成纤维细胞和气道平滑肌细胞成为哮喘中上皮下纤维化的主要细胞效应物。TGF⁃β1是促纤维化细胞因子，可刺激成纤维细胞分泌胶原蛋白［28］。在慢性炎症性肠病中，Th17型细胞因子通过肌成纤维细胞的作用，对上皮下纤维化的影响已得到充分描述［13］。有证据说明Th2型细胞因子IL⁃4和IL⁃13都参与哮喘的上皮下纤维化［29］，那么IL⁃22的促纤维化作用是也有据可查。LIU等［30］报道，哮喘儿童的血液中含有高水平的IL⁃22和产生IL⁃22的淋巴细胞，二者均可刺激成纤维细胞增殖和产生胶原蛋白，而这种作用与IL⁃22R1激活JAK/STAT3信号通路有关。最近有研究报道，哮喘患者支气管活检中的成纤维细胞可以促进IL22的分泌，这种作用反过来又刺激了促纤维化细胞因子TGF⁃β1刺激成纤维细胞分泌有利于Th17分化的细胞因子，包括IL⁃6、IL⁃23和IL⁃1β［31］。上述现象说明在纤维化过程中，存在放大环路促进哮喘患者的Th17反应。另外，上皮下纤维化还涉及ECM的重塑。WANG等［32］发现在哮喘小鼠中，IL⁃22可上调MMP⁃9和中性粒细胞弹性蛋白酶的表达，并进一步促进ECM胶原沉积。综上，IL⁃22可通过刺激成纤维细胞增殖和分泌促纤维化细胞因子，激活ECM中胶原蛋白的产生和沉积，促进上皮下纤维化，导致哮喘气道重塑。

4.2 促进EMT上皮结构的改变，也是气道重塑的关键组成部分。大多数结构变化导致上皮完整性改变、上皮细胞损伤和凋亡以及上皮通透性增加。在此过程中，由于基因表达的深度重塑上皮细胞获得间质特征，从而实现EMT［33］。EMT的关键变化，涉及到连接蛋白、细胞间紧密连接的丧失，特别是E⁃钙粘蛋白（E⁃cadherin，E⁃CAD）表达的下调，导致上皮通透性增加［34］。此外，间充质表型的获得可能导致气道纤维化［35］。在这种情况下，IL⁃22的潜在作用可能与它在保护、恢复和维持上皮屏障稳态中的作用有关［36］。IL⁃22增强EMT的特点，是获得间充质细胞的形态学特征。JOHNSON等［37］报道，在体外添加IL⁃22可增强哮喘患者支气管上皮细胞中TGF⁃β1诱导的EMT，还可导致E⁃CAD下调和α⁃平滑肌肌动蛋白（α⁃SMA）上调。另外，哮喘患者的中性粒细胞具有诱导EMT的能力［38］，鉴于IL⁃22在募集中性粒细胞中的作用，这也支持IL⁃22参与哮喘的EMT。但IL⁃22通过促进EMT而影响哮喘气道纤维化的具体机制，目前尚无文献明确指出。

4.3 黏液分泌过多气道重塑的另一个关键方面，是黏液分泌功能的变化。在哮喘中，气道重塑与黏液分泌过多和杯状细胞增生有关。CHEN等［39］发现，哮喘小鼠气道粘蛋白5AC（mucin 5 sub⁃type ac，MUC5AC）和MUC5B含量增多。MUC5AC，作为粘液运输的关键控制器，在过敏性炎症反应中迅速增加，它可锚定从黏膜下腺分泌的含MUC5B的肽链［40］。据报道，在MUC5AC的产生依赖于NFκB信号通路［41］。体外实验中证明，IL⁃22使气道上皮偏向纤毛细胞，表明IL⁃22可直接上调气道上皮细胞MUC5AC和MUC5B的表达［42］。另一方面，杯状细胞是气道中粘液的细胞来源。CHIANG等［43］发现，IL⁃22与杯状细胞的增生和化生有关。LILLY等［44］发现，在暴露于曲霉诱导的哮喘小鼠模型中，气道杯状细胞过度增生、粘液过度分泌与IL⁃22的表达下调有关，且上述表现涉及小鼠肺功能的改变。综上，IL⁃22可能与哮喘粘液分泌的改变有关。

4.4 气道平滑肌的增生和肥大气道平滑肌增生和肥大，是哮喘气道重塑的标志之一。它可由多种机制引起，包括气道平滑肌细胞（airway smooth muscle cells，ASMC）增殖和肥大、ASMC异常迁移导致肌成纤维细胞数量增加，上述改变均有助于气道纤维化［45］。CHANG等［46］在体外模型中发现，IL⁃22可通过激活MAPK和NFκB信号通路，诱导肌成纤维细胞迁移到平滑肌层，以及抑制ASMC的凋亡。另外，还有报道发现，中性粒细胞浸润可促进ASMC增殖［47］，鉴于IL⁃22在中性粒细胞募集中发挥重要作用，这也支持IL⁃22可促进气道平滑肌增生。综上，IL⁃22可刺激ASMC增殖和迁移并抑制ASMC的凋亡，最终导致气道平滑肌的增生和肥大。

5 总结与展望

综上，IL⁃22可通过促进气道炎症、加剧上皮下纤维化、促进EMT、改变气道结构细胞的功能、促进黏液分泌等方面参与哮喘的气道重塑。但IL⁃22在哮喘气道重塑中的作用目前还存在以下问题：（1）IL⁃22在哮喘和其他慢性阻塞性呼吸系统疾病的发病机制是否不同；（2）IL⁃22通过相关信号通路影响哮喘气道重塑的具体机制；（3）IL⁃22是否可通过调控自噬影响支气管成纤维细胞的增殖和分泌功能，从而加剧气道重塑。IL⁃22是哮喘新生物疗法中有潜力的治疗靶点，因此需要进一步探究IL⁃22在哮喘气道重塑中的作用机制。