原发性灼口综合征的研究进展

李莹 李清 王璇 周利君 谈智

1中山大学中山医学院生理教研室及中山大学疼痛研究中心（广州 510080）；2广东省第二人民医院口腔科（广州 510310）；3深圳市罗湖区妇幼保健院口腔科（广东深圳 518019）

灼口综合征（burning mouth syndrome，BMS）是指发生在口腔黏膜，以烧灼样疼痛为主要表现的一组疾病。依照发病原因是否可知，BMS可分为原发性（特发性）和继发性两大类。2021年国际头痛学会将原发性BMS定义为一种口腔内灼烧或感觉异常，每天发作2 h以上，持续3个月以上，且无特异性病因和临床病变的特发性疼痛，又称“舌痛”［1］。该病以舌部为主要发病部位，也可发生在唇、腭、颊等部位；疼痛可伴有口干、味觉障碍等症状。BMS在普通人群中患病率较低，但随着年龄增长而增加，且中年女性多见［2］。其临床诊断是基于典型临床症状做出的排除性诊断；治疗也皆以对症为主，如局部阻断镇痛、抗精神病相关的药物和心理治疗以及微量元素补充等。因而，BMS的诊断和治疗已成为口腔科最复杂的难题之一。本综述拟从近年的临床研究中系统梳理出BMS的命名归类演变，再综合病理变化，结合问卷调查、影像学及血液唾液等多种检测结果，揭示原发性BMS的可能发病机制及其治疗，以便更好地理解和管理BMS。

1 BMS命名及其归类

早期研究显示BMS主要涉及外周到中枢的神经通路病变，故一直被认为是一种神经病理性疼痛［3］。2019年世界卫生组织发布的国际疾病分类第11版中，基于发病原因尚无法确定，原发性BMS被归于慢性疼痛中新增加的第一大类慢性原发性疼痛［4］。近年，慢性疼痛被划分为伤害性疼痛、神经病理性疼痛和可塑性疼痛三类，其中可塑性疼痛是由组织或神经系统没有损伤而引起的神经系统敏化所致。有学者认为BMS即符合第三类可塑性疼痛［2］。尽管BMS的归类有一定的争议，但新近两篇国际德尔菲研究在BMS命名及研究诊断标准指南达成一定共识［5-6］：（1）将BMS更名为灼口病（burning mouth disorder，BMD）；（2）从诊断标准中去除显著的情绪困扰和功能障碍；（3）在诊断中增加局部和全身原因的清单。

中华口腔医学会于2019年12月31日制定并发布了《灼口综合征临床诊疗循证指南》［7］。该指南继续沿用“灼口综合征（BMS）”，并遵从2018年国际头痛协会发布的第三版头痛国际分类［8］中基于典型临床症状以及排除性的BMS诊断标准，并制定了26条推荐意见。这是我国首个BMS临床指南，为规范该病的诊疗及其研究提供了行业标准，意义深远。

2 病理机制

尽管BMS的病因不清，但临床的病理机制研究发现，BMS除了存在潜在口腔局部及痛觉神经通路的神经病变外，相当一部分患者存在抑郁焦虑情绪心理障碍。此外，近年来受新型冠状病毒（COVID⁃19）影响的患者出现舌痛的患病率较高［9］，也间接提示机体免疫力下降或是BMS发病的危险因素之一。

2.1 神经病变神经生理学、心理物理、神经病理学和功能影像学的研究表明，BMS存在外周及中枢神经系统不同层次的神经病理性疼痛病变基础［3］，尤其两者的功能连接存在障碍［10］。具体如下：（1）口腔黏膜外周小直径纤维病变（C纤维与Aδ味觉传入）神经病变（定量感觉试验、电味觉测量、上皮神经纤维密度）；（2）中枢神经系统内抑制减弱的迹象（脑干反射记录、定量感觉试验、神经递质正电子发射断层扫描）；（3）三叉神经系统病变（瞬目反射记录、三叉神经造影、诱发电位）。

2.1.1 外周纤维小神经病变临床局部活检显示BMS患者舌粘膜最显著的特征是上皮神经纤维密度明显低于对照组，且与症状持续时间呈相关性。上皮和乳头下神经纤维呈弥漫性形态改变，反映轴突变性［11］，且与BMS患者舌部冷热感觉异常、痛觉过敏以及定量感官测试中感觉阈值增加一致。至此，BMS被认为是三叉神经小纤维感觉神经病变，舌部的浅表活检可以帮助评估诊断。此外，BRAUD等［12］研究发现BMS患者菌状乳头和叶状乳头区域味蕾的味觉敏感性受损，电味觉阈值升高，并与痛行为学视觉模拟量表评分相关。这解释了患者出现味觉障碍的原因，提示BMS中味觉/伤害性感觉存在相互作用。重要的是，BMS患者单纯小纤维神经病变的征象意味着其可治愈的可能。

2.1.2 TRPV1、P2X3及其与雌激素的关系瞬时感受器电位辣椒素受体1（transient receptor poten⁃tial vanniloid receptor 1，TRPV1）作为各种刺激的整合器在疼痛、瘙痒及皮肤神经源性炎症中发挥重要作用。YILMAZ等［13］发现BMS患者上皮的神经纤维较少，但TRPV1和神经生长因子阳性纤维却显著增加。这与临床植物制剂辣椒素凝胶的局部应用以及辣椒素冲洗剂对BMS的疼痛症状有缓解作用［14］相一致。嘌呤受体P2X3作为一种三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）门控离子通道型受体，主要表达于痛觉神经元中。该受体表达上调或活性增强时疼痛加重，而下降或脱敏时疼痛会相应减轻［15］。BENENG等［16］首次报道了BMS患者舌粘膜中P2X3阳性纤维显着增加，推测其可能是调节伤害感受信号的关键。

BMS在绝经后妇女中最常见，提示BMS是在神经保护性激素减少和压力激素水平增加情况下，由神经毒性因素引起的神经系统损伤所致。雌激素受体广泛分布在神经系统中，是影响感觉和调控疼痛的最重要激素之一。更年期雌激素浓度的降低会导致口腔粘膜上皮萎缩变薄、唾液分泌降低以及口腔不适［17］，这些症状也与BMS患者口腔黏膜TRPV1和P2X3表达增高有关。研究发现雌激素替代疗法通过下调神经生长因子和TRPV1激活的通路以及抑制P2X3和ATP信号通路而缓解疼痛［18］。综上所述，雌激素水平降低是BMS发病的重要因素，可解释性别驱动的疼痛感知差异；雌激素替代疗法以及靶向TRPV1、P2X3可用于治疗BMS。

2.1.3 γ⁃氨基丁酸A型受体γ⁃氨基丁酸（γ⁃ami⁃nobutyric acid，GABA）是一种抑制性神经递质，可调控神经元兴奋性。GABA受体参与疼痛信号的处理，是治疗慢性疼痛的重要靶点。有研究发现雌性大鼠绝大多数舌神经纤维表达γ⁃氨基丁酸A型受体（GABA A）［19］。因此，外周局部或全身联合应用GABA A激动剂苯二氮卓类药物（如氯硝西泮）通过增强GABA A介导的神经抑制而减轻BMS的疼痛［14］，是控制BMS的有效工具。此外，抗惊厥抗癫痫药加巴喷丁对BMS有较好的缓解作用也与其“GABA类似物”特性相关［14］。但BMS中是否存在GABA受体阳性神经纤维的受损及其介导烧灼痛的原因都有待进一步研究。

2.1.4 青蒿琥酯青蒿琥酯（artemin，ARTN）是一种与痛觉密切相关的胶质细胞源神经营养因子（glial cell derived neurotrophie factor，GDNF）家族的配体。研究［20］发现ARTN mRNA在BMS患者舌部黏膜中升高；并在2，4，6⁃三硝基苯磺酸涂抹小鼠舌背诱导的首个BMS动物模型舌部表达上调；还揭示ARTN是通过其受体GDNF家族受体α3（GDNF family receptor alpha3，GFRα3）介导的信号传导增加TRPV1敏感性，从而促进伤害性信息的传递。这可能是GFRα3/TRPV1和ARTN反应纤维参与BMS病理的潜在机制［21］。上述研究为BMS的治疗提供了ARTN⁃GFRα3信号靶点。尽管2，4，6⁃三硝基苯磺酸诱导的BMS模型有待进一步验证，但却为其后续临床前研究迈出了一大步，也为创建其他动物模型提供了参考。

2.2 脑结构与功能变化不少神经影像学方法也被用来探查BMS患者脑内病变情况。早期通过神经递质正电子发射断层扫描发现，BMS患者的基底节纹状体多巴胺能系统功能减退，表明多巴胺能自上而下抑制不足是神经性口面部疼痛的主要触发因素［22］。低剂量的抗精神病药阿立哌唑可能通过维持基底神经节多巴胺受体稳定来改善BMS症状［23］。功能磁共振成像（functional magnetic res⁃onance imaging，fMRI）的结果发现，BMS患者脑内与抑郁和焦虑相关的海马和内侧前额叶皮层的神经活动均增加，功能连接模式发生改变［24］；与疼痛关联的脑区也出现了灰质结构改变［25］。大样本fMRI扫描结果显示伴随情绪障碍的BMS患者双侧腹内侧前额叶皮层灰质体积较低，但该区域与双侧杏仁核之间的功能连接性增加，并与患者BMS病情持续时间相关［26］。以上结果表明，BMS患者的脑内出现的调节抑郁和焦虑的区域神经活动增加的现象与其他慢性疼痛患者相类似；fMRI可作为检测BMS中枢神经病变的有效工具。

2.3 三叉神经系统病变通过神经生理检查、热定量感觉试验、瞬目反射试验和感觉神经造影等方法发现BMS患者存在不同程度的下牙槽神经、舌神经的感觉缺损和神经性疼痛以及瞬目反射异常等现象以及脑干回路损伤，表示BMS存在三叉神经系统病变。这表明BMS还包括亚临床的舌神经、下颌神经或整个三叉神经的病变，但临床上难以与外周型及中枢型病变区分。同时，BMS患者常伴有味觉丧失也提示鼓索神经功能减退或丧失，进而对三叉神经抑制作用减弱，导致三叉神经痛觉敏感［27］。据此，神经生理测试以及定量感觉试验对诊断原发性BMS以及研究其病理生理特征意义重大，可广泛运用到临床诊断和预后评估。

3 情绪与心理因素

除神经源性因素外，BMS的发病还存在心理源性因素［2］。可结合多种问卷调查去反馈情绪与心理因素的情况，以便正确地辨别诊断及分类。

3.1 问卷调查BRAUD等［28］采用神经病理性疼痛评估量表（douleur neuropathien 4 Questions，DN4）问卷作为BMS的筛查工具，并证实BMS是一种神经病变的观点。该结果被后续研究结合采用PainDETECT疼痛量表进一步证实［29］。SEVRAIN等［30］用DN4和医院焦虑抑郁量表（hospital anxiety and depression scale，HADS）评估BMS的神经病变和心理因素比例，发现31%的BMS患者的DN4得分指向神经性疼痛，34.3%的患者的HADS总分指向焦虑和抑郁。其余研究采用数值评定量表、总疼痛评定指数、汉密尔顿抑郁评定量表和焦虑评定量表也同样发现BMS患者的口腔主诉与焦虑、抑郁症状相关［31］。综上，不同的神经和心理因素的问卷调查均证实BMS的发病存在神经与心理两方面因素。其中DN4和HADS是临床上易于使用的工具，可用于BMS患者的初步评估。

3.2 安慰剂效应KUTEN⁃SHORRER等［32］Meta分析显示，12项随机对照试验中的有6项安慰剂组出现阳性反应，且其效应达到了有效药物疗效的72%。尽管这些研究存在一定缺陷，如安慰剂使用缺乏同质性的评价指标，但也从侧面反映心理因素对BMS进程存在一定的影响。

4 体液变化

血液和唾液检测也是BMS常用的检测手段。血液检查有利于排除继发性BMS，如念珠菌病、甲状腺功能障碍、微量元素或维生素缺乏等。唾液作为一种高度通用的生物液体，易于无创收集。唾液中细胞因子、生长因子、酶等分子的变化已被作为多种口腔疾病的生物标志物，有助于早期评估风险和监测疾病进展和治疗反应。

4.1 细胞因子细胞因子变化与慢性疼痛密切相关。血液检测显示BMS患者血浆细胞因子IL⁃8增加明显，并与疼痛和抑郁症状相关［33］。在BMS患者唾液中，致痛细胞因子IL⁃6显著增加［34］。首个唾液iTRAQ定量蛋白质组学结果发现IL⁃18、α⁃烯醇化酶和激肽释放素⁃13均显著增加，可作为潜在有价值的生物标志物［35］。另一研究发现，与唾液相关疾病相关联的IL⁃7，胱抑素5，成纤维细胞生长因子19等炎症生物标志物在BMS唾液中有下降趋势，而趋化因子CCL⁃19有升高趋势，但无统计学差异，IL⁃8无变化，提示炎症生物标志物呈现明显异质性。全唾液蛋白质组学分析显示神经营养因子低亲和力受体p75NTR活性增强［37］，这与多巴胺神经细胞的凋亡有关，并与BMS口腔黏膜中神经纤维密度降低一致。最新唾液蛋白组学研究证实BMS存在应激系统、免疫系统和炎症系统等重要途径相关的蛋白质变化，并首次提出卷曲螺旋结构域蛋白25与BMS相关［38］。尽管尚无细胞因子在BMS发病中作用的直接证据，但其紊乱提示介导疼痛慢性化的低水平炎症［39］是BMS发病相关联。

4.2 黏蛋白黏蛋白是唾液中的主要成分，不仅能阻止病原菌侵入黏膜表面，其聚糖成分还参与唾液黏弹性的维持，对正常粘膜物理功能的完整性有重要作用。研究发现BMS患者唾液中的黏蛋白1升高，与增加的心理压力有关［40］，也与唾液中的压力相关孕酮水平成正相关［41］。唾液蛋白质的O⁃糖基化作为一种重要的翻译后修饰，参与诸多生理、炎症和癌症等过程，从糖基化入手寻找生物标志物将更具有针对性和特异性。黏蛋白7正是一种唾液中发现的高度糖基化黏蛋白，其低聚糖路易斯寡糖⁃X抗原（sialyl Lewis⁃X，SLeX）在BMS患者唾液中减少［36］，可能是导致患者清除口腔细菌的能力降低及明显口干感的重要原因。此外，BMS中黏蛋白7及其SLeX表位的变化可能与低水平的慢性炎症如趋化因子19和CX3C趋化因子配体1相关。据此，黏蛋白及其糖基化有望成为BMS的生物学标志。

体液检测对于探寻BMS生物学标志物很有帮助，但检测结果的异质性问题限制了其应用。体液检测的异质性与BMS本身是基于排除诊断息息有关，这涉及到患者状态、疾病亚分类、进程，低水平的慢性炎症或非炎症驱动的不同病因。此外，还与BMS的局部病变为主以及口腔环境的复杂性和不稳定性以及检测方法差异性有关。因此，后续的研究不仅要重点关注BMS分组的一致性，还需阐明生物学标志与BMS的关联。蛋白质组学技术尤其蛋白质精准鉴定方面也还有很多发展的空间，实现BMS生物标志物用于临床诊断治疗还有一段路要走。

5 治疗性诊断

上述BMS的神经、精神以及体液等病变也可以通过循证医学的治疗得以证实。临床上，所有患者均可接受镇痛治疗，正如SILVESTRE等［42］综述分析显示，外周型BMS患者可从局部治疗中获益，如外周利多卡因阻滞和外用氯硝西泮或辣椒素；而中枢型BMS对局部治疗没有反应，通常与精神共病（抑郁或焦虑）有关，可被抗抑郁药物（如度洛西汀、阿米替林）、抗癫痫药物（如苯二氮卓类和加巴喷丁）或非侵入性神经调节技术（如重复经颅磁刺激或多巴胺能药物）得以调节和改善。因此，临床通过治疗诊断性去帮助辨别和诊断BMS外周和中枢2个神经病变亚类也很有意义。

6 结论与展望

BMS发病机理复杂，存在外周和中枢神经病变以及情绪和精神障碍，因而其临床诊断和治疗具有极大的挑战。目前，BMS相关研究存在着以下三个方面的问题：（1）定义及诊断标准以及转归指标并未统一；（2）BSM发病率不高，相关研究存在样本量较小、质量低等问题；（3）缺乏合适的动物模型，难以深入探讨机制。因此，未来研究一方面需要通过加强多中心合作与交流，增强专家共识去规范统一BMS的定义、诊断标准及其分类。另一方面，随着更多灵敏检测技术的应用，通过增加客观性结局指标等去规范开展大样本、多中心、高质量的随机对照研究来识别新的生物标志物，并验证它们在口腔疾病的诊断和/或预后中的作用。此外，还应积极探索并创建出模拟BMS的实验动物模型来进行深入的机制研究并结合临床得以转化和开发。