三七总皂苷抗肿瘤作用的研究进展

公为亮，庄海涛

(临沂市中心医院药学部，山东 沂水 276400)

三七是五加科植物三七的干燥根和根茎，性温，味甘、微苦，具有散瘀止血、消肿定痛的功效，主要用于治疗咯血、吐血、衄血、便血以及外伤出血、跌扑肿痛等[1]。三七总皂苷(panax notoginseng saponins，PNS)是从三七根中提取的有效活性物质，在三七中的含量高达12%[2]。其中人参皂苷Rb1、Re、Rg1和三七皂苷R1这4种成分在PNS中的含量分别为30%、2.5%、20%和2.5%，人参皂苷Rb1属原人参二醇型皂苷，人参皂苷Re、Rg1和三七皂苷R1属原人参三醇型皂苷成分[3]。目前上市的PNS制剂有血栓通、血塞通、田七人参总皂苷等。PNS具有非常广泛的药理活性，如扩张血管、抗动脉粥样硬化、改善心肌细胞损伤、改善脑部供血、保护脑损伤、调节血脂、抗血小板凝集、调节免疫和清除自由基等作用，广泛用于治疗用于脑血管病后遗症、冠心病及心绞痛等疾病[4-7]。近年来的研究发现，PNS还具有抗肿瘤作用，对血液系统肿瘤、消化系统肿瘤、妇科肿瘤等具有较好的抑制作用[8]。作者通过查阅有关文献，对PNS的抗肿瘤作用做一综述。

1 血液系统肿瘤

1.1 白血病 南虎松等[9]研究了三七皂苷R1对CD34+人急性髓系白血病(AML)细胞的影响，发现三七皂苷R1对CD34+人AML细胞有明显的增殖抑制作用，并随着浓度的增加和时间的延长抑制作用也增强。吴晓莉等[10]也研究了三七皂苷R1对白血病细胞株HL-60的作用，结果提示可显著诱导HL-60细胞凋亡，其作用机制可能是通过线粒体通路促进细胞的凋亡。而在更早时间，李玉云等[11]还观察了柔红霉素与PNS联合应对K562细胞的作用，发现PNS能够增强柔红霉素对K562细胞的抗增殖作用。作用机制与促进K562细胞凋亡，降低K562细胞哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路活性有关。以上研究为临床治疗白血病提供了实验依据，PNS可以作为治疗白血病的辅助用药。

1.2 多发性骨髓瘤 张倩倩等[12]研究了PNS对人骨髓瘤细胞U266的影响，发现PNS可抑制U266细胞增殖、促进其凋亡。机制与地西他滨相似，可抑制调控蛋白NF-κB表达，结果还发现高浓度的PNS作用效果可以达到甚至超过地西他滨对多发性骨髓瘤的抑制作用。王琦侠等[13]也研究了PNS对多发性骨髓瘤RPMI8226细胞增殖的抑制作用,并观察PNS与阿霉素联用，是否具有协同效应。结果发现PNS可抑制RPMI8226细胞的增殖，并呈剂量依赖性，当联合阿霉素时，具有协同效应。作用机制为通过下调Bcl-2 在转录水平的表达，并上调Bax实现的。

1.3 癌性贫血 肿瘤相关性贫血是肿瘤患者的常见并发症之一，原因复杂，目前认为癌性贫血的发生与促红细胞生成素(EPO)血清水平的降低和EPO功能抑制有重要关系。高于生理水平的EPO能有效加速红系造血的速度，对于红细胞形成早期的祖细胞有特异性刺激作用，这是重组人红细胞生成素(rHuEPO)治疗癌性贫血的主要机制。张济周等[14]研究了PNS对癌性贫血的影响，将60例癌性贫血患者随机分为PNS治疗组、力蜚能(多糖铁复合物胶囊)治疗组和益比奥(重组人促红素注射液)治疗组，每组20例。结果表明PNS组的治疗效果高于力蜚能组，但与益比奥组比较效果不明显。张济周等[15]研究还发现PNS通过刺激EPO在癌性贫血气血两虚型患者中高表达，使患者体内血红蛋白升高，对癌性贫血气血两虚型患者有治疗作用。以上研究表明，PNS治疗癌性贫血机制可能与其对癌性贫血患者体内EPO有正向调节作用，使 EPO浓度升高有关。

2 消化系统肿瘤

2.1 胃癌 高晓会等[16]研究了PNS对胃癌SGC-7901细胞Bcl-2基因和Bax基因表达的影响，发现应用PNS后胃癌细胞Bcl-2基因的表达受到明显抑制，而Bax基因的表达则明显上调。Bax基因则是Bcl-2基因的拮抗基因，与Bcl-2基因功能相反，它促进细胞凋亡。石维娜等[17]通过CCK8方法、Transwell侵袭实验研究了PNS对胃癌细胞系增殖能力、侵袭能力的影响，结果PNS可以显著抑制胃癌细胞系的增殖、侵袭、迁移能力,并诱导胃癌细胞系发生凋亡，其机制是PNS在胃癌细胞内可以抑制WNT/β-catenin通路，从而提示其可能是一种治疗胃癌的新药物。

2.2 肝癌 梁丽英等[18]研究了PNS对体外培养的BEL-7404人肝癌细胞的作用，结果显示PNS能降低BEL-7404细胞线粒体膜电位,活化caspase-9后激活凋亡因子caspase-3而导致细胞凋亡。刘静等[19]实验研究表明，PNS具有通过抑制 HepG2 细胞生长，抑制HepG2 细胞侵袭，诱导抑制HepG2细胞凋亡而发挥抗肿瘤作用。而申文豪等[20]用转录测序分析证实PNS通过影响多个与肿瘤密切相关的生物学进程和信号通路，其中RBM4和NUPR1可能在PNS调控肝癌的放疗和化疗增敏过程中发挥着作用。

2.3 胰腺癌 胰腺癌是恶性程度很高、患者整体生存率较低的一种全身性疾病。田劲猛等[21]报道了不同浓度PNS制剂对胰腺癌细胞株(MPC)增殖都具有一定的抑制作用，呈时-效和量-效依赖关系。姚黎超等[22]以人胰腺癌PANC-1细胞为研究对象，观察不同浓度PNS对胰腺癌细胞增殖活力的影响，结果显示PNS可显著抑制人胰腺癌PANC-1细胞的增殖活力，其机制可能通过上调促凋亡蛋白Bax及下调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达来激活caspase级联反应，从而诱导PANC-1细胞凋亡。

2.4 结肠癌 张龙江等[23]研究了人参皂苷Rg1对结肠癌的增殖抑制作用。在体外比较正常结肠细胞与结肠癌细胞在添加不同浓度的人参皂苷Rg1以后，发现人参皂苷Rg1能够特异性抑制肿瘤细胞增殖，产生结肠癌细胞G1期阻滞，引起细胞周期改变。对结肠癌模型小鼠灌胃给予人参皂苷Rg1后发现在体内也可以抑制肿瘤的生长，且使肿瘤生长相关蛋白表达降低。王红钰等[24]用三七二醇皂苷对体外结肠癌细胞进行了实验，结果显示细胞中Cyclin D1、Bcl-2、MMP-2 表达降低，而p21、Bax、E-cadherin表达升高，提示三七二醇皂苷可上调结肠癌细胞中含WW域的氧化还原酶(WWOX)的表达，从而抑制细胞增殖、迁移、侵袭能力，促进细胞凋亡。

3 妇科肿瘤

3.1 乳腺癌 陆慧敏等[25]通过研究PNS中、高剂量组对乳腺癌肿瘤组织中促分裂原激活的蛋白激酶的激酶1(MEKK1)/应激激活的蛋白激酶/细胞外信号调节的蛋白激酶(SAPK/Erk激酶，SEK1)/c-Jun 氨基末端激酶1(JNK1)/激活蛋白-1(AP-1)等因子的表达，提示了PNS对 4T1 乳腺癌荷瘤小鼠肿瘤模型具有抑制作用，肿瘤细胞凋亡数量随三七总皂苷剂量的升高明显升高；其作用机制可能与激活 MEKK1/SEK1/JNK1/AP-1 信号通路有关。李军等[26]报道PNS能够显著增加三苯氧胺的抗乳腺癌作用，其机制可能与调控mTOR 信号通路有关。随蓓蓓等[27]研究显示PNS可降低人乳腺癌 MDA-MB-231细胞的活性，且具有时间和浓度依赖性，并具有促凋亡作用。

3.2 宫颈癌 邹存华等[28]研究了PNS对宫颈癌Hela细胞的抑制作用，不同浓度PNS(50、100、200及400 μg·mL-1)作用于Hela细胞，分别于24、48及72 h检测发现PNS可明显抑制Hela细胞的生长，且随时间延长及PNS剂量的增加抑制作用也明显增强。作用机制可能与PNS可阻断mTOR信号传导通路有关。本研究提示将PNS用于宫颈癌的治疗具有一定的可行性，为进一步的临床研究提供了实验依据。

3.3 子宫内膜癌 谭宏伟等[29]应用不同浓度的PNS分别作用于子宫内膜癌Ishikawa和HEC-1A细胞，24、48及72 h后检测细胞增殖率、细胞侵袭能力及细胞凋亡水平等指标，结果发现PNS能显著抑制子宫内膜癌Ishikawa和HEC-1A细胞的增殖，随着PNS浓度的增加和作用时间的延长，抑制作用也明显增强，另外PNS也可有效抑制Ishikawa和HEC-1A细胞的侵袭能力及VEGF表达水平。因此PNS可能通过抑制VEGF，进而影响子宫内膜癌细胞的增殖、迁移和凋亡。本研究为子宫内膜癌的治疗提供了一条新思路。

4 其他系统的肿瘤

4.1 黑色素瘤 李元青等[30]在小鼠黑色素瘤(B16)动物模型中观察到三七主要活性成分Rh2和Rg3具有抑制瘤细胞生长的作用。卢晓燕等[31]研究了PNS抑制黑色素瘤A375细胞增殖的作用，发现PNS可呈时间和浓度依赖性抑制细胞增殖，PNS处理48 h后的A375细胞凋亡率、Bax蛋白和E-钙黏蛋白mRNA表达均显著升高，Bcl-2蛋白及波形蛋白及N-钙黏蛋白mRNA表达显著降低。这表明PNS具有抑制黑色素瘤A375细胞增殖、诱导凋亡、抑制EMT等作用，其机制可能与PNS抑制PI3K/Akt信号通路的激活有关。

4.2 肺癌 龚春香等[32]研究了PNS对人肺腺癌A549的影响与机制，对体外培养的肺腺癌A549细胞，经不同浓度的PNS处理，采用Transwell细胞侵袭实验检测其侵袭能力及对基质金属蛋白酶(MMP)的表达，发现PNS具有显著抑制肺癌A549细胞侵袭转移能力，显著抑制A549细胞MMP-2及MMP-9的mRNA及蛋白表达，并显著促进miRNA-379-5p表达的作用。其机制与其抑制肿瘤MMP-2及MMP-9表达有关，而其对MMP-2及MMP-9表达的抑制可能与其促进miRNA-379-5p表达有关。

4.3 前列腺癌 倪晓辰等[33]研究了PNS对体外培养的人前列腺癌PC-3细胞株的影响，用不同浓度的PNS处理PC-3细胞株，对照组细胞用生理盐水进行处理。然后检测PC-3细胞增殖情况，细胞凋亡，VCAM-1及基质金属蛋白酶-2等指标。结果发现PNS可抑制前列腺癌PC-3细胞的增殖和迁移，且随PNS剂量的增加，抑制效果逐渐增强，机制与下调血管细胞间黏附分子-1及基质金属蛋白酶-2等有关。刘德果等[34]也预测了淫羊藿-三七配伍治疗前列腺癌的关键靶点和相关信号通路，显示三七能够通过促进细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖、降低内分泌抵抗、杀伤肿瘤细胞以及抑制肿瘤血管生成等途径发挥抗肿瘤作用。

4.4 神经胶质瘤 孙树凯等[35]以胶质瘤细胞系U251和U87为靶点，研究了PNS对胶质瘤细胞的影响。将U251和U87细胞各分为对照组和PNS组，然后检测细胞增殖水平、迁移能力及细胞凋亡水平等指标的变化情况，发现PNS能够抑制U251和U87细胞的增殖和迁移,并能够促进细胞凋亡，作用机制可能与抑制PI3K-Akt-mTOR信号通路有关。该研究为神经胶质瘤的治疗提供了新的思路，为PNS 的临床应用提供了理论依据。

综上所述，PNS具有良好的抗肿瘤作用，通过抑制肿瘤细胞增殖，调节细胞凋亡，改善癌性贫血，抗肿瘤侵袭和转移及逆转多药耐药等多种机制，对白血病、骨髓瘤、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、肺癌、前列腺癌及神经胶质瘤等呈现较强的抑制作用，因此，PNS在肿瘤的治疗中具有广阔的应用前景。