1例血液透析伴屎肠球菌感染肺炎患者的药学监护

梅茜，唐才林，盛长城

(贵州省人民医院药剂科，贵州 贵阳 550000)

肾功能不全尤其是血液透析患者属于临床用药的特殊人群，药物在血液透析患者体内的药代动力学是个复杂的过程，需医疗团队给予更多的关注。肠球菌属于革兰阳性菌，是医院获得性感染的重要病原体，而屎肠球菌是迄今为止耐药最严重、治疗挑战最大的肠球菌，对大部分抗菌药物天然耐药。屎肠球菌可引起多种感染，主要包括泌尿道感染、菌血症、心内膜炎及脑膜炎，屎肠球菌引起的肺炎较为少见[1]。

2021年5月，本院收治了一例血液透析伴屎肠球菌感染肺炎的患者，临床药师协助医师制订和调整了抗感染用药方案，并全程监测药物不良反应，患者病情好转后顺利出院。本文通过介绍该患者的治疗过程及药学监护，探讨临床药师在抗感染药物治疗中的作用以及血药浓度监测在行血液透析治疗等特殊患者治疗中的必要性。

1 病历

1.1 病历资料 患者男，55岁，因“肌酐升高6+年，发热、乏力3 d”入院。6+年前，患者无明显诱因发现血肌酐升高，在我院诊断“高血压肾病、慢性肾衰竭 尿毒症期、尿毒症心肌病”，予规律腹膜透析治疗；4+月前因腹膜透析效果较差，改行维持性血液透析(每周3次)治疗至今；3 d前患者无明显诱因出现发热，体温最高达39.2 ℃，伴有咳嗽、咳白痰，痰多较难咳出，伴腹痛、乏力、食欲缺乏，为进一步治疗收入我院肾内科。患者自发病以来神志清楚，精神欠佳，饮食一般，睡眠差，现已无尿，大便如常，体重近1周下降约5 kg。

入院体检：T 39.5 ℃ P 87次分 R 20次/分 BP 94/63 mmHg。入院诊断：①慢性肾功能衰竭 CKD5期 维持性血液透析并肾性贫血 继发性甲状旁腺功能亢进症(肾性骨病)；②原发性高血压3级 很高危组；③冠状动脉粥样硬化性心脏病 陈旧性心肌梗死 支架置入术后 室性早搏 心功能Ⅲ级(NYHA分级)；④双肺肺炎并双侧类肺炎性胸腔积液。

1.2 主要治疗经过及结果 入院第1天，患者最高体温39.5 ℃。查血常规：白细胞10.43 ×109·L-1，中性粒细胞百分比84.8%；肌酐 657 μmol·L-1，估算肾小球滤过率8 mL/min/1.73 m2，白蛋白 33.2 g·L-1；C反应蛋白(超敏)222.85 mg·L-1；降钙素原 13.15；查G+GM试验、T-SPOT、呼吸道十一联检未见异常；胸腔积液彩超：右侧胸腔积液4.2 cm，左侧胸腔积液4.4 cm，肺叶漂浮不宜定位。胸部CT：右侧胸腔积液较前变化不大，呈包裹状；右侧胸膜增厚，较前相仿；左侧胸腔积液较前增多；右肺中叶及双肺下叶局限性肺膨胀不全、实变，均较前变化不大，建议结合临床随诊复查。双肺渗出灶、纤维灶，较前变化不大。医生予乙酰半胱氨酸溶液、吸入用布地奈德雾化排痰，头孢哌酮钠舒巴坦钠(2∶1)1.5 g，ivgtt，q12 h抗感染治疗。

第5天患者仍反复发热，复查血常规：白细胞11.04×109·L-1，中性粒细胞百分比 83.6%；生化：C反应蛋白(超敏)283.55 mg·L-1，降钙素原 13.87。患者炎症指标较前升高，体温峰值未降低，临床药师会诊建议将抗菌药物调整为美罗培南0.5 g，ivgtt，qd治疗，并送痰涂片+培养、血培养等寻找病原学依据，医生采纳。

第9天复查患者白细胞 11.29×109·L-1，中性粒细胞百分比 87.9%；生化：C反应蛋白(超敏)223.45 mg·L-1，降钙素原 11.12。胸腔积液彩超：左侧胸腔积液5.1 cm；右侧胸腔积液4.6 cm(右侧已定位)，血培养阴性。患者血象及PCT较前稍降低，仍持续高热，医生行胸腔穿刺引流，送引流液培养寻找病原学依据，并经验性加用万古霉素治疗，鉴于患者为血液透析状态，临床药师会诊建议予负荷剂量1 g，ivgtt，st，每次血液透析后补充0.5 g，ivgtt，医生采纳。

第13天查患者万古霉素血药浓度为9.75 μg·mL-1(第三次给药前半小时采血)，临床药师会诊建议调整万古霉素剂量为每次血液透析后补充0.75 g，ivgtt，医生采纳。

第20天患者胸腔积液培养结果回示屎肠球菌，复查白细胞6.45 ×109·L-1，中性粒细胞百分比 69.9%；C反应蛋白(超敏)83.79 mg·L-1，降钙素原 3.61，白蛋白 27.5 g·L-1；患者血象及感染指标较前明显下降，体温趋于正常，临床药师建议停用美罗培南，继续予万古霉素治疗，查万古血药浓度14.33 μg·mL-1，医生维持目前剂量治疗。

第25天，患者生命体征平稳，体温正常，复查白细胞5.01×109·L-1，中性粒细胞百分比61.4%；生化：C反应蛋白(超敏)49.17 mg·L-1，降钙素原 2.20。胸水B超提示右侧胸腔积液量较前明显减少，肺部CT：双侧胸腔积液、左侧伴积气，积液较前减少、积气较前为新发；右肺中叶及双肺下叶局限性膨胀不全、实变，较前有所缓解。双肺渗出、纤维化灶，部分较前稍吸收。患者感染指标明显降低，临床症状好转，遂出院转回当地医院继续治疗。

2 用药分析及监护

2.1 患者的抗感染治疗方案 患者临床症状为反复高热，咳嗽、咳痰，影像学提示双肺肺炎并双侧类肺炎性胸腔积液，查血象及炎症指标高，结合其临床症状及近期住院历史，疑为医院获得性肺炎，医生经验性予注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠(2∶1)1.5 g，ivgtt，q12 h抗感染治疗。医院获得性肺炎常见革兰阴性杆菌如肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌感染，头孢哌酮钠舒巴坦钠可覆盖革兰阳性需氧菌、革兰阴性菌及部分厌氧菌，对部分耐药的革兰阴性杆菌也有很好的抗菌活性，初始予头孢哌酮钠舒巴坦钠抗感染治疗合理；对肌酐清除率<15 mL·min-1者，舒巴坦的每日最大剂量为1 g，每12 h给药一次，血液透析患者在透析结束后给药。患者CKD5期，维持性血液透析状态，其肌酐清除率<10 mL·min-1，剂量给予1.5 g，ivgtt，q12 h合理。

治疗4 d后患者复查PCT及CRP较前升高，体温高峰未降低，临床药师考虑抗感染治疗应答不佳，结合患者近期多次住院及既往广谱抗菌药物使用史，不排除耐药菌感染可能，建议经验性升级为美罗培南治疗，剂量按患者肌酐清除率计算予0.5 g，ivgtt，qd(透析日透后给药)，并积极寻找病原学依据。美罗培南是广谱碳青霉烯类抗生素，除金属β-内酰胺酶外，对大多数β-内酰胺酶(包括由革兰阳性菌及革兰阴性菌所产生的青霉素酶和头孢菌素酶)的水解作用具有较强的稳定性，具有较强的抗菌活性。

患者经美罗培南治疗4 d后PCT及CRP未明显降低，仍反复高热，医生考虑血液透析患者有置管的高危因素，耐药革兰阳性球菌感染不能除外，故经验性加用万古霉素治疗；入院第20天患者胸腔积液培养结果回示屎肠球菌，药敏提示对万古霉素敏感；肠球菌属对头孢菌素、克林霉素、复方新诺明天然耐药；2021年上半年《CHINET中国细菌耐药监测网年度报告》[2]显示，屎肠球菌对呋喃妥因和氨苄西林的耐药率为54.4%和91.9%，对万古霉素的耐药率仅为1.2%。考虑胸腔积液为无菌体液，培养结果有临床意义，且患者予万古霉素治疗后血象及炎症指标进行性下降，体温趋于正常，临床转归较好，故临床药师建议继续予万古霉素治疗，考虑目前病原菌明确，同时建议停用美罗培南。

患者使用万古霉素15 d后咳嗽咳痰症状好转，体温平稳，复查白细胞5.01 ×109·L-1，中性粒细胞百分比61.4%；生化：C反应蛋白(超敏)49.17 mg·L-1，降钙素原 2.20。患者血象正常、炎症指标较前明显降低，复查肺部CT及胸腔积液B超提示炎症减少、胸腔积液较前明显吸收，抗感染治疗有效，患者遂要求出院回当地医院继续治疗。

2.2 万古霉素的剂量调整及血药浓度监测 万古霉素是具有三重杀菌机制的糖肽类抗菌药物，通过抑制细菌细胞壁的合成、改变细菌细胞膜的通透性以及阻止细菌胞浆内RNA 的合成而杀灭细菌。其分子量为1 485，属中分子亲水性抗感染药物，正常肾功能患者血浆蛋白结合率为30%～55%[3]，低蛋白血症患者(如烧伤、终末期肾病等患者)血浆蛋白结合率为19%～29%[4]，在体液中分布良好，75%～90%经肾消除，肌酐清除率是影响万古霉素清除差异的主要因素[5]。万古霉素在低通量血液透析中基本不被清除，而研究显示连续4 h的高通量血液透析可清除万古霉素10%～60%，连续12 h的静脉-静脉血液透析(CVVHD)可清除万古霉素55%[6]。《万古霉素个体化给药临床药师指引》[4]针对万古霉素间歇血透患者，推荐起始给药剂量为 20 mg·kg-1(最大剂量为2.5 g)，应用高通量血液透析后应予以剂量补充，补充剂量：体重<75 kg者透析后补充500 mg。《抗菌药物药代动力学/药效学理论临床应用专家共识》[7]推荐间歇性血液透析患者可给予负荷剂量15～25 mg·kg-1(第1天)，后续透析后给药5～10 mg·kg-1。患者CKD5期，维持性血液透析状态(每周3次，高通量透析)，体重52 kg，参考以上指南临床药师建议予该患者万古霉素负荷剂量1 g静脉滴注，每次血液透析后补充0.5 g。万古霉素的配置浓度不应超过5 mg·mL-1，对需限制液体者，也不应超过10 mg·mL-1；每次滴注速率应维持在10～15 mg·min-1(1 g的滴注时间应>1 h)。临床药师在用药过程中进行了不良反应监护，患者未发生皮肤、肾脏、心血管系统等不良反应。

《中国万古霉素治疗药物监测指南》(2020更新版)[8]推荐重症监护病房患者、肥胖患者、烧伤患者、应用肾损害药物的患者及肾功能不全的患者进行万古霉素血药浓度监测(TDM)。该患者肾功能不全，且合并低蛋白血症，在治疗时应充分考虑各种因素对患者的影响，进行血药浓度监测十分必要。

参考一项对不同国家发布的12个万古霉素血清药物浓度监测指南的系统评价[9]，其中美国ASHP/IDSA/SID 于2009 年发布的《成人万古霉素监测指南》[10]和日本 JSC /JSTDM于2013年发布的《万古霉素治疗药物监测的操作指南》[11]均建议设定万古霉素谷浓度目标值为 10～20 μg·mL-1，对于严重感染目标值范围为15～20 μg·mL-1。《中国万古霉素治疗药物监测指南》(2020更新版)[8]中同时推荐了两个监测指标：①万古霉素血清谷浓度：对于普通感染的成人患者，目标谷浓度应维持在10～15 mg·L-1；对于严重MRSA 感染的成人患者，建议目标谷浓度维持在 10～20 mg·L-1；且提示目标谷浓度<15～20 mg·L-1，可降低万古霉素的肾毒性风险；②AUC0～24 h：目标范围 400～650 mg·h·L-1。由于计算AUC0～24 h需要的采样点较多，病人的配合度较差，国内大部分医院选择监测万古霉素的血清谷浓度。对于监测的时机，为确保万古霉素达到稳态血药浓度，应在第 4 剂给药前的 30 min 进行抽样监测[4]。对于重症患者，如需在达稳态血药浓度前进行评估，可在开始治疗后的 48～72 h内进行检测[4]。由于患者感染较重，在给药两次后医生即进行了万古霉素的TDM，查血药浓度为9.75 μg·mL-1，未达到目标浓度范围10～15 mg·L-1，临床药师建议调整万古霉素剂量为血液透析后补充0.75 g，ivgtt，医生采纳。在调整剂量给药3次后复查血药浓度为14.33 μg·mL-1，故维持该剂量继续治疗。

3 讨论

本研究中患者为CKD5期、维持性血液透析状态，因肺部感染先后予头孢哌酮钠舒巴坦钠、美罗培南治疗，临床疗效不佳，后医生经验性加用万古霉素，患者胸腔积液培养提示屎肠球菌，予万古霉素治疗后临床症状改善，好转后顺利出院。临床药师通过会诊参与了抗菌药物治疗选择、血药浓度监测、个体化给药方案的剂量调整、监护不良反应的发生等过程。

从该案例可看出，万古霉素体内代谢个体差异大，对于肾功能不全行血液透析者，不能仅按照传统的肌酐清除率制定剂量[12]，建议初始给药时可参考相关指南推荐，后续应进行血药浓度监测，根据结果及时调整剂量，实现个体化用药，才能达到较好的治疗效果。临床药师作为临床治疗团队中的参与者，应结合自身专业特点，从药学专业角度给予临床支持，为患者安全合理用药保驾护航。