心力衰竭合并铁缺乏补铁治疗研究进展

亓琳，苏南南，张瑞，秦浙学，程菲

心力衰竭患者血清铁蛋白＜100 μg/L或血清铁蛋白为100～299 μg/L伴转铁蛋白饱和度（transferrin saturation，Tsat）＜20%称为铁缺乏［1-2］。铁缺乏是心力衰竭患者常见的一种共患疾病［3］，在慢性心力衰竭患者中其发生率为55%，在急性心力衰竭患者中其发生率高达80%［1］。心力衰竭患者发生铁缺乏可能与膳食中铁摄入不足，肠黏膜水肿导致铁吸收减少，抗血小板、抗凝等药物相关胃肠道失血导致铁丢失过多，慢性炎症导致功能性缺铁等有关［4-5］。铁缺乏能引起心力衰竭患者健康状况下降、运动不耐受、住院及死亡风险增加，与心力衰竭患者不良预后密切相关［6-7］。

补铁治疗能提升心力衰竭合并铁缺乏患者铁蛋白、Tsat水平［8-9］，通过纠正患者铁缺乏状态而改善心力衰竭患者症状及生活质量［10］，但其能否降低心力衰竭患者住院率，并使患者生存获益目前仍有争议［9，11-12］。本文介绍了补铁治疗心力衰竭合并铁缺乏的机制，分析了铁剂类型、补铁方案、补铁途径、铁缺乏程度等因素对补铁治疗效果的影响，并探讨了补铁治疗心力衰竭合并铁缺乏患者的安全性，以期为心力衰竭合并铁缺乏患者的治疗提供参考。

1 补铁治疗心力衰竭合并铁缺乏的机制

铁作为体内一种重要的微量元素，是抗氧化酶及线粒体酶的必需成分，其通过三磷腺苷和磷酸肌酸参与细胞代谢及能量合成，是维持机体稳态的一种关键物质［13］。高耗能细胞如骨骼肌细胞、心肌细胞对铁缺乏敏感。铁缺乏时，体内铁无法满足细胞代谢及能量合成需求，使骨骼肌细胞、心肌细胞性能下降［14-16］。同时，铁是生成红细胞的重要原料，铁缺乏可导致血液中血红蛋白水平下降，从而降低血液的载氧能力。

临床研究显示，无论心力衰竭合并铁缺乏患者是否有贫血，均可从补铁治疗中获益［6，17］。缺铁对心力衰竭的影响主要是对细胞代谢及能量合成的影响。补铁能提升铁蛋白、Tsat水平，改善线粒体功能及细胞能量代谢状况，通过加快磷酸肌酸、二磷酸腺苷恢复速度，增加骨骼肌能量供应［8-9，13］。补铁还能逆转心室重塑，改善患者心肌收缩功能，降低N末端脑钠肽前体，增加左、右心室射血分数，减小心室收缩末期容积，从而改善心力衰竭合并铁缺乏患者健康状态及运动能力［18-20］。

2 心力衰竭合并铁缺乏患者补铁治疗效果的影响因素

有Meta分析结果显示，静脉补充铁剂能改善射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）合并铁缺乏患者的运动能力和生活质量，明显降低患者因心力衰竭住院率，缩短患者因心力衰竭首次住院时间，但无论静脉还是口服补充铁剂都不能明显降低患者死亡风险［21-23］。一项间接比较静脉铁剂与口服铁剂疗效的网状Meta分析结果显示，基于目前研究，心力衰竭患者静脉补铁疗效优于口服补铁［24］。铁剂类型、补铁方案（补铁剂量、治疗时间）、补铁途径、患者铁缺乏程度等因素均可能影响心力衰竭合并铁缺乏患者补铁治疗效果。患者疾病特征、研究设计、样本量等因素均会影响研究结论的可靠性。

2.1 铁剂类型对心力衰竭合并铁缺乏患者补铁治疗效果的影响 羧基麦芽糖铁能使HFrEF合并铁缺乏患者临床获益。AFFIRM-AHF研究主要探讨了静脉注射羧基麦芽糖铁对因急性心力衰竭入院的铁缺乏患者住院和死亡率的影响，结果显示，急性心力衰竭发作后症状稳定的HFrEF患者静脉补充羧基麦芽糖铁后其生活质量明显改善，因心力衰竭入院风险下降［10］。CONFIRM-HF、FAIR-HF、EFFECT-HF研究显示，慢性心力衰竭合并铁缺乏患者静脉补充羧基麦芽糖铁可改善其运动能力、心力衰竭症状及生活质量［9，17，25］，降低因心力衰竭恶化住院风险［17］。上述研究均为大样本量的随机对照试验（randomized controlled trials，RCT），研究样本量最少为172例［9］，最多为1 132例［6］，循证证据强，是欧洲心脏病协会指南［1］推荐HFrEF合并铁缺乏患者静脉补充羧基麦芽糖铁的主要依据。但目前临床研究均未发现羧基麦芽糖铁能单独降低HFrEF合并铁缺乏患者心血管疾病死亡风险［6，9，17，25］，原因可能与研究随访时间较短、患者死亡率较低导致难以发现补铁生存获益有关，有待进一步验证。

异麦芽糖铁、葡萄糖酸钠铁、蔗糖铁等静脉铁剂对心力衰竭合并铁缺乏患者的治疗作用尚有争议。一项含40例患者的小样本量RCT显示，静脉补充异麦芽糖铁能够改善慢性心力衰竭合并铁缺乏患者静息呼吸频率、运动后博格评分［13］。静脉补充葡萄糖酸钠铁并不能降低急性心力衰竭合并铁缺乏患者因心力衰竭入院及死亡风险［11，26］。急性心力衰竭合并铁缺乏患者静脉补充蔗糖铁后，1年再入院率及死亡率均无改善［27］。需要注意的是，异麦芽糖铁、葡萄糖酸钠铁、蔗糖铁等相关临床研究较少，多数研究属于回顾性分析，混杂因素较多，且研究样本量相对较小。因此，上述铁剂对心力衰竭合并铁缺乏患者的具体疗效有待大样本量的高质量研究予以明确。

2.2 补铁方案对心力衰竭合并铁缺乏患者补铁治疗效果的影响 补铁剂量、治疗时间等因素也影响心力衰竭合并铁缺乏患者补铁治疗效果。AFFIRM-AHF与CONFIRM-HF研究中患者平均补铁总剂量分别为1 352、1 500 mg，最长补铁治疗时间分别为24、36周，补铁后心力衰竭合并铁缺乏患者生活质量明显改善，因心力衰竭入院风险明显下降［6，17］。而两项葡萄糖酸钠铁研究中，患者补铁总剂量分别为125、853 mg，补铁治疗时间分别为2、4 d，补铁后患者因心力衰竭入院风险并无明显改善［11，26］。提示除铁剂类型外，补铁剂量、补铁治疗时间等因素可能与患者临床获益程度有关。葡萄糖酸钠铁阴性结果可能与研究中患者补铁量较少、补铁治疗时间较短等因素有关［11，26］。但两项研究均为回顾性研究，研究样本量较小，证据级别偏低，确切结论有待高质量研究进一步验证。CHARLES-EDWARDS等［13］研究显示，补充高剂量铁剂（1 155 mg）的慢性心力衰竭合并铁缺乏患者磷酸肌酸恢复速度要快于补充低剂量铁剂（680 mg）患者。MARTENS等［28］研究也显示，补铁剂量不足与HFrEF合并铁缺乏患者症状改善不明显有关。

2.3 补铁途径对心力衰竭合并铁缺乏患者补铁治疗效果的影响 补铁途径也影响心力衰竭合并铁缺乏患者补铁治疗效果，其主要包含静脉补充或口服，临床上缺铁性疾病一般以口服作为补铁的首选途径。IRONOUT-HF研究中HFrEF患者口服多糖铁150 mg，2次/d，共16周，发现高剂量口服铁剂（33.6 g）并不能有效改善患者6 min步行距离、堪萨斯城心肌病（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire，KCCQ）评分等指标［29］。据此，目前欧洲心脏病协会指南［1］不推荐心力衰竭合并铁缺乏患者口服补铁，而应采取静脉补铁途径。IRONOUT-HF研究［29］阴性结果原因可能是多数患者对口服多糖铁的吸收能力有限，铁缺乏改善程度较少；口服多糖铁后Tsat水平明显升高的一部分患者KCCQ评分也明显改善验证了上述观点。随着高生物利用度新型口服铁制剂的出现，这种情况有望得到改善。KARAVIDAS等［30］研究显示，新型口服铁剂Sucrosomial®能明显改善HFrEF合并铁缺乏患者的运动能力及生活质量，从而为心力衰竭合并铁缺乏患者提供了除静脉补铁途径之外的一种方便的补铁途径。

2.4 铁缺乏程度对心力衰竭合并铁缺乏患者补铁治疗效果的影响 铁缺乏与心力衰竭患者健康状态差及运动耐受下降有关。因此理论上铁缺乏程度越严重的心力衰竭患者，越能从补铁治疗中获益。MARTENS等［19］研究显示，静脉补充羧基麦芽糖铁后，基线Tsat＜20%的心力衰竭合并铁缺乏患者左心室射血分数改善明显优于基线Tsat≥20%的患者。一项荟萃分析及AFFIRM-AHF研究亦显示，基线Tsat＜20%的心力衰竭合并铁缺乏患者静脉补充羧基麦芽糖铁后，因心力衰竭住院及心血管疾病死亡综合事件风险明显下降，而基线Tsat≥20%的心力衰竭合并铁缺乏患者未能从补铁治疗中获益［6，31］。

血清铁蛋白＜100 μg/L或血清铁蛋白为100～299 μg/L伴Tsat＜20%是目前诊断心力衰竭患者合并铁缺乏常用的诊断标准［1-2］。但铁蛋白作为一种急性时相反应蛋白，易受炎症等因素影响。一项比较“血清铁蛋白＜100 μg/L或血清铁蛋白为100～299 μg/L伴Tsat＜20%”与“Tsat＜20%”的两种不同铁缺乏诊断标准对心力衰竭患者预后意义的研究显示，铁缺乏定义为Tsat＜20%对心力衰竭患者的预后指导意义更大［32］。一项以骨髓铁染色作为“金标准”的研究亦显示，以Tsat＜20%为标准诊断心力衰竭患者合并铁缺乏更为准确［33］。因此，如何更全面、客观地评价心力衰竭患者铁缺乏程度有待进一步明确。

3 补铁治疗心力衰竭合并铁缺乏患者的安全性

目前指南推荐，心力衰竭合并铁缺乏患者补铁治疗方式以静脉补充为主［1-2］。静脉补铁最令人担心的不良反应是过敏反应，但极为罕见，铁过敏反应与早期铁剂配方中的高分子量右旋糖酐铁有关，目前相关铁剂已不再使用［34］。研究显示，静脉注射铁剂可能的不良反应有低磷血症、感染风险增加［35-36］。此外，由于机体主要通过十二指肠、空肠上端的肠上皮细胞调节铁吸收来维持体内铁稳态，并没有高效的铁排泄机制，静脉直接注射过量铁有可能引起活性氧生成，造成细胞损伤，还有导致铁超载性心肌病的可能［37］，但这种情况多见于需长期、多次输血的血液系统疾病患者。口服铁剂常见的轻微不良反应是恶心、呕吐、腹胀、便秘等胃肠道不适。目前心力衰竭合并铁缺乏患者补铁相关临床研究显示，补铁治疗并未增加心力衰竭合并铁缺乏患者过敏、低磷血症、感染、铁超载性心肌病等不良事件发生率［6，9，13，17］，提示补铁治疗对心力衰竭合并铁缺乏患者是安全的。

4 小结与展望

铁缺乏是心力衰竭患者常见的一种共患疾病，能引起患者运动能力、生活质量下降，住院及死亡风险增加。补铁治疗可通过改善骨骼肌、心肌细胞线粒体功能及能量代谢情况，改善患者心力衰竭症状、运动能力及生活质量，明显降低患者因心力衰竭住院风险，但其能否降低患者死亡风险有待长期随访的高质量研究进一步予以明确。铁剂类型、补铁剂量、补铁治疗时间、补铁途径、铁缺乏程度等因素均能影响患者补铁治疗效果。静脉补充羧基麦芽糖铁能够使HFrEF合并铁缺乏患者获益且目前循证证据等级较高。异麦芽糖铁、葡萄糖酸钠铁、蔗糖铁等铁剂的疗效尚有争议，有些铁剂未能使心力衰竭患者获益的原因可能与补铁剂量或生物利用度较低有关，但有待进一步验证。传统口服铁剂吸收能力有限，新型高生物利用度口服铁剂有望为心力衰竭合并铁缺乏患者提供一种更便捷的补铁途径。铁缺乏程度严重的患者理论上能从补铁治疗中获益更多，但如何精确评估心力衰竭患者铁缺乏程度有待进一步探讨。此外，目前心力衰竭合并铁缺乏患者补铁治疗多集中在HFrEF领域，铁缺乏对射血分数保留型心力衰竭患者预后的影响及补铁治疗能否使其获益目前相关研究相对少，且循证证据级别较低［8，11，27，32，38］，因此有待高质量研究予以明确。

作者贡献：亓琳、程菲进行文章的构思、设计及可行性分析，论文及英文的修订，并负责文章的质量控制及审校；苏南南、张瑞、秦浙学进行文献/资料收集、整理；程菲对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。