早期胃癌保胃功能治疗进展

张 彬 ，赵高平，2△

(1.遵义医科大学，贵州 遵义 563000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院胃肠外科，四川 成都 610072)

胃癌目前在全球最常见恶性肿瘤中位列第四及恶性肿瘤致死率中位列第二。1962年日本内镜协会提出早期胃癌的概念(early gastric cancer, EGC)，即指病变仅限于黏膜层或黏膜下层，不论病灶大小或有无淋巴结转移。与进展期胃癌(advanced gastric cancer, AGC)相比，EGC具有预后好、淋巴结转移率低等特点，通过规范治疗，其5年生存率可超过90%[2]，明显高于进展期胃癌。文献报道进展期胃癌的5年生存率不到50%[3，4]；可见早期诊断与治疗对改善胃癌预后及降低死亡率至关重要。目前，EGC保功能治疗主要分为内镜下治疗和外科手术治疗，内镜下治疗主要包括内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection,EMR)和内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD)；外科手术治疗主要包括胃局部切除术(local resection，LR)、胃节段性切除术(segmental gastrectomy,SG)、保留幽门的胃切除术(pylorus-preserving gastrectomy，PPG)及近端胃切除术(proximal gastrectomy, PG)。而EGC内镜下切除已被广泛应用于临床中，对符合第5版日本胃癌诊治指南内镜下治疗绝对适应症的EGC，内镜下治疗被认为是一种标准的治疗选择[5]；然而，部分中心报道EGC的淋巴结转移率约为5%～20.8%[6～8]，对这部分EGC，通过内镜下治疗可能并不能达到根治效果，而通过标准的外科根治手术可能稍显过度，加之淋巴结转移(lymph node metastasis, LNM)是EGC最重要的预后因素[9]。本文就EGC保功能具体治疗方式及其适应证进行综述。

1 内镜下治疗

1.1 EMR1984年EMR被首次报道，同时被广泛认为是一种有效、微创、安全的治疗方法；EMR最初于1992年用于切除早期食管癌，后用于切除EGC，而且是最早应用于EGC内镜下治疗的方法。然而，EMR并不能一次性切除较大病变且有局部复发高风险的可能，因此其适应症相对局限，日本第5版胃癌诊治指南及日本胃肠内镜学会第2版早期胃癌EMR与ESD诊治指南均将其适应证定为：浸润深度为T1a、无溃疡、直径≤2 cm的分化型癌[10]；因其损伤相对小、术后并发症发生率低、恢复快等优点，可使部分EGC患者减少接受不必要的外科手术。然而，EMR不能完整切除直径>1.5～2.0 cm的肿瘤，因其可能导致组织学切除不完整，并可能增加局部复发的风险[11]。并且，当不进行整块切除或切缘阳性，将会增加其复发的风险，EGC行EMR术后局部复发的风险相对较高；因而目前较少应用于EGC的治疗。

1.2 ESDESD是在EMR基础上发展起来的内镜新技术，1999年首次报道ESD的手术方式；在ESD报道之前，对EMR适应证之外的EGC，均采用外科手术治疗，但随着ESD技术发展普及，已经可以对较大或溃疡性病变进行整块切除。与EMR相比，ESD治疗EGC的整块切除率和完全切除率高、复发率低，但出血、穿孔等并发症发生率相对较高。在一定程度上，ESD克服了EMR的局限，能整块切除浅表肿瘤病变，从而降低局部复发的风险。并且其5年总生存率较高，一项关于817例EGC行ESD的研究[12]报道其术后5年总生存率高达96.4%，而疾病特异性生存率高达99.6%。然而，自2006年以来，ESD逐渐取代了EMR，成为EGC内镜下治疗的主要方法，至2015年，ESD占据了EGC内镜下治疗的90%以上[13]。ESD的绝对适应证为：①无溃疡的分化型腺癌，浸润深度为T1a，直径>2 cm；②有溃疡的分化型腺癌，浸润深度为T1a，直径≤3 cm。相对适应证为：无溃疡的未化型腺癌，浸润深度为T1a，直径≤2 cm[5]。部分关于EGC治疗的研究对比ESD与外科手术的荟萃分析显示[14,15]，两组的总体生存率、疾病特异性生存率、无病生存率相似，且ESD具有低不良事件发生率、住院时间短、费用低及更好的生活质量等优势，但ESD组的无复发生存率较低。此外一项关于4986例EGC行ESD与外科手术治疗对比的荟萃分析[16]表明，ESD组的无病生存率低于手术组，前者为90.19%，后者为97.15%；与外科手术相比，ESD组患者复发后根治性治疗(内镜下治疗或外科手术)的发生率更高。Jeon等[17]的研究显示ESD组的5年癌症复发率明显高于手术组。此外，第5版日本胃癌诊治指南也指出，对淋巴结转移率<1%、符合内镜下切除绝对适应症的EGC，将ESD作为标准治疗，而这部分EGC，ESD具有相当于外科手术的治疗效果。

2 外科手术治疗

手术切除是胃癌的主要治疗方式，也是目前胃癌治愈率最高的治疗方法；随着医学的不断发展、前进，外科治疗正向更加精准、微创的方向发展；众所周知，EGC也有一定的淋巴结转移率，对这部分在内镜治疗适应证之外的EGC，可行外科根治性手术；但外科根治性手术对EGC的治疗可能稍显过度，而近年来有不少国内外学者在探索EGC的保功能手术，以求达到更精准的外科切除。目前外科保胃功能手术有LR、SG、PPG及PG。

2.1 LRLR是指胃的非环周性切除；第5版日本胃癌诊治指南仍将胃局部切除作为一种研究性的手术方式。然而，有EGC局部切除联合前哨淋巴结(sentinel lymph node,SLN)清扫个例报道，证实了腹腔镜胃局部切除的可行性与安全性，取得了良好的效果，并且认为LR有望成为治疗淋巴结阳性EGC的一种有前途、微创、功能保护的手术[18]。对内镜治疗适应证之外的EGC，行外科根治性手术(全胃切除、远端胃大部切除)可能稍显过度，且可能有一定的术后并发症发生率。然而，LR不仅能切除原发病灶，而且可以保留胃更多的解剖结构、生理功能及胃的神经，同时能避免一定的并发症。有研究认为胃局部切除是降低术后并发症发生率的理想方法，LR主要包括腹腔镜病灶提拉法、非接触式病灶提拉法、内镜全层切除法、腹腔镜胃镜联合病灶切除法等；LR的适应证为：无淋巴结转移的EGC[19]。在一定程度上，LR能补充内镜下治疗的一些局限，如较低的整块切除率、较高的复发率等。在一项EGC行胃切除的研究中[20]，术后病检提示仅有20%的病例有淋巴结转移，而80%淋巴结为阴性，这意味着约80%的病例接受了不必要的淋巴结清扫，且胃切除的程度也相对过度。An等[21]的一项关于EGC腹腔镜保胃功能手术加前哨淋巴结清扫与标准胃切除加淋巴结清扫的多中心随机对照试验短期结果显示，两种手术方式的并发症发生率和严重程度相当。因此，需要更好的术前或术中准确识别淋巴结性质的方法，同时进行更精准的外科治疗，从而避免不必要的淋巴结清扫、减少手术创面。

文献指出EGC局部切除的理想模型为：术中进行SLN活检，明确其性质，若SLN活检阴性则行腹腔镜联合胃镜全层切除病灶胃壁，从而减少不必要的胃组织切除[22]。然而，EGC局部切除相关的问题，如胃变形、功能损伤、确保手术切缘安全、诱导腹膜转移的可能及发生变质性胃癌风险等亟待解决，且目前没有大样本研究证实其优于常规手术，因此EGC局部切除被认为是一种探索性手术。但近年来，有学者提出对于内镜治疗绝对适应症之外的EGC，即病变相对局限而淋巴结转移风险高的EGC，可行病灶局部切除加淋巴结清扫[23]；但目前尚缺乏多中心大样本的临床研究证实其有效性与安全性。

2.2 SLNSLN的概念确定了其是出现淋巴结转移的第一站淋巴结，有研究证实前哨淋巴结理论是正确的；如果SN活检为阴性，则转移到其他淋巴结被认为也是阴性，该概念已被临床应用于黑色素瘤和乳腺癌中[23]。目前最准确的淋巴结转移检测方法是术中进行前哨淋巴结活检；文献报道，SLN活检的敏感性为93%，准确率为99%，表明SLN性质是决定淋巴结清扫的可靠指标[21]。此外，有文献报道[24]使用放射性胶体和蓝色染色的双示踪法被认为是目前对EGC稳定检测SLN最可靠的方法；而首选的放射性示踪剂是锝-99的胶体，而异磺蓝和吲哚氰绿(ICG)是目前首选的染色示踪剂。有研究关于EGC接受SLN活检结果显示[25]，SLN检测率为90%～100%，确定淋巴结转移的检测准确率为85～100%，同时证实了SLN概念在胃癌中也是可行的，特别是在EGC病例中。因此，准确了解并掌握SLN的分布及性质，对决定最小程度胃切除是至关重要的。对于EGC，根据SLN的性质，我们可行更加个体化的胃功能保护，如腹腔镜SLN清扫联合ESD这种新的更为微创的方法，甚至可以保留整个胃的解剖生理功能。Youn等[26]一个单中心队列研究表明EGC行腹腔镜胃切除联合前哨淋巴结清扫的术后生活质量优于常规腹腔镜远端胃切除术。因此，前哨淋巴结理论将为更精准的保胃功能手术提供保障。

2.3 SGSG术式早在20世纪50～60年代就应用于胃溃疡的外科治疗中；在20世纪末SG开始应用于EGC的治疗，作为不适合内镜下切除的EGC的补充手术选择。然而，该术式同时保留了胃的贲门和幽门，对患者术后生活质量有很大改善，可避免部分远期并发症的发生，远期营养缺乏相对少。其中，保留幽门的SG适应证为：①胃中部cT1N0期胃癌；②病灶远端距幽门近端≥4 cm[5]。近年来，部分学者认为保留贲门的SG适应证为：①肿瘤分期：cT1N0；②肿瘤上缘距贲门≥4 cm；③切缘距贲门≥1.0 cm；④术中冰冻，明确切缘及淋巴结为阴性[27]。Ishikawa等[28]通过比较胃节段切除术(SG)与远端胃大部切除术(distal Gastrectomy, DG)治疗EGC的结局，证实通过仔细选择EGC患者，SG可以是一种安全有效的手术方式，效果可与DG相当。值得注意的是，第5版日本胃癌诊治指南指出，胃节段切除术作为一种研究性的手术方式，不推荐作为治疗早期胃癌的常规手术开展。

2.4 PPG广义上讲PPG属于胃节段性切除；早在1967年，Maki就提出保留幽门的胃切除术(PPG)，并应用于胃溃疡的治疗中；PPG的适应证主要为：术前评估为cT1N0且肿瘤位于胃中段1/3的早期胃癌，病灶下缘距幽门近端>4 cm[5]。然而，近年来也有学者指出，对于侵犯胃上部1/3的EGC，满足肿瘤近端距食管胃结合部(esophagogastric junction,EGJ)≥3 cm，肿瘤远端边缘距幽门>4cm，也同样可以行PPG手术[29]。一项荟萃分析[30]包括4871例患者的21项研究证实，与DG相比，PPG具有相似的临床效果，对EGC是一种可行且安全的手术选择，PPG不仅可降低吻合口漏、早期倾倒综合征、胆汁反流的风险，还能防止总蛋白、白蛋白、血红蛋白的缺乏以及体重的减轻；PPG的主要优点是保留了幽门的正常解剖生理功能。Takeuchi等[23]研究认为，与传统的远端胃切除术相比，PPG在胃切除术后并发症(如倾倒综合征、胆汁反流性胃炎、体重减轻和营养不良)的发生率较低。Huang等[31]对比分析腹腔镜辅助保留幽门胃切除术与腹腔镜辅助远端胃切除术的术后生活质量，证实腹腔镜辅助保留幽门胃切除术在术后生活质量、总蛋白和血红蛋白上有优势，并推荐用于肿瘤位于胃中1/3的EGC。

2.5 PG近年来，胃底贲门癌的发生率呈现上升趋势，而靠近贲门的胃癌手术方式主要还是全胃切除食管空肠吻合，全胃切除后难免或多或少会造成远期的营养风险，而PG保留了远端胃的解剖结构与生理功能，术后营养整体情况优于全胃切除。近端胃切除后消化道重建方式众多，但各有利弊。第5版日本胃癌诊治指南指出，早期胃上部癌，切除后保留远端1/2以上的残胃；中国胃癌保功能专家共识指出，PG术式应为：行近端胃切除后，保证切缘距肿瘤至少2 cm，残胃容量至少为切除前容量的1/2，并行D1或D1+淋巴结清扫[32]。传统PG术后消化道重建可致严重的胃食管反流，影响患者术后生活质量。因此，相继出现了多种近端胃切除后的消化道重建方式，如食管-管型胃吻合、双通道吻合(double tract reconstruction，DTR)、间置空肠吻合、食管残胃侧侧吻合(SOFY，又称Side Overlap吻合)、双肌瓣吻合等[33]，起到了一定的抗反流作用。有荟萃分析关于1966～2019年行近端胃切除后消化道重建的29项研究结果[34]显示，抗反流效果中反流性食管炎、吻合口狭窄、吻合口渗漏及残留食物的发生率较高，但目前缺乏大样本的临床病例研究证实其最佳的抗反流重建术式。此外，一项关于592例EGC患者行近端胃切除双通道吻合与全胃切除比较的荟萃分析[35]显示，腹腔镜近端胃切除与全胃切除术后临床疗效相当，且腹腔镜近端胃切除在预防维生素B12缺乏方面效果更好，也不会增加吻合口狭窄和反流性食管炎的风险。

3 小结

胃癌的发病率、死亡率均较高，而EGC的病灶相对局限、分期较早、整块切除率较高；因此EGC的早诊断、早治疗对患者的整体预后非常重要。与传统外科手术相比，EGC内镜下治疗具有创伤小、并发症发生率低、恢复快、费用低等优点，且疗效相当；但内镜下治疗具有较低的整块切除率、组织学完整切除率以及相对较高的复发率。而外科手术切除了原发病灶，彻底清扫了淋巴结，达到了根治效果，但切除范围相对过度。因此，EGC选择治疗方式时，应综合考虑肿瘤位置、大小、浸润深度、淋巴结转移风险等因素，做出最适合患者病情的最优方案，为患者保留胃更多的解剖结构与生理功能，以更好地提高患者术后生活质量。近年来，随着医学的不断发展，各种精准先进的诊疗技术不断应用于临床，EGC的治疗方法也正朝着精准化方向改变；加之保胃功能等理念相继出现，EGC的治疗也正朝着根治与保胃功能并重的方向发展。随着EGC内镜下治疗技术不断发展，其已成为EGC的一线治疗方式之一，且内镜治疗后生活质量较高，但对内镜医生的操作要求较高。此外，外科对EGC的手术治疗也正处于更为微创和个体化的发展中，从以前的强调根治到现在强调根治与保胃功能并重的理念不断优化，不仅突显对EGC治疗的积极，对患者术后生活质量的重视，而且治疗方案正朝着“更精准、更微创、更个体化”的方向发展。