联合注射治疗瘢痕疙瘩的临床现状

朱学娥 综述，丁 媛审校

[1.新疆医科大学 新疆 乌鲁木齐 830011；2.新疆维吾尔自治区人民医院皮肤性病科 新疆皮肤病研究重点实验室（XJYS1707） 新疆 乌鲁木齐 830001]

瘢痕疙瘩为皮肤内结缔组织过度增生引起的良性皮肤肿瘤，好发于前胸，也可见于颈、肩、耳等部位，瘢痕常高起皮面，呈蟹足样向外伸展，这些瘢痕往往对患者的心理和整体生活质量造成相当大的负担。目前治疗方法有药物、手术和物理治疗等，但效果都不能令患者满意。其中药物注射治疗为患者容易接受的传统治疗方案，但单一药物注射存在治疗周期长、副作用大、复发率高等问题，因而仍是治疗瘢痕疙瘩的热门话题。现结合国内外最新文献，初步探索疗效满意的病灶内药物联合注射治疗瘢痕疙瘩的措施。

1 皮质类固醇联合其他药物注射

尽管文献中报道了多种药物注射治疗方法，但最常见的是病灶内皮质类固醇单独或结合其他治疗方式进行注射，其中曲安奈德是最常用来病灶内注射的皮质类固醇。作为瘢痕疙瘩注射治疗的传统药物，糖皮质激素可促进胶原酶的产生，影响成纤维细胞增殖和胶原蛋白合成，抑制瘢痕疙瘩生长，其疗效已得到临床广泛认可。但有毛细血管扩张、色素沉着以及注射部位痒痛、容易复发等缺点[1]。为了获得更好的治疗效果，文献中强烈推荐曲安奈德与其他药物联合使用，可以减少注射次数和局部类固醇副作用[2]。

1.1 曲安奈德联合A型肉毒毒素注射：许多研究认为肉毒杆菌毒素注射是瘢痕疙瘩的创新和有效疗法[3-4]，A型肉毒毒素能够抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞的增殖，阻止肌肉收缩和瘢痕组织过度生长，减少创伤愈合过程中的张力，抑制细胞的分泌运动功能和营养作用，从而影响细胞凋亡与细胞增殖[5]。Chen等[6]的研究表明单纯应用类固醇激素治疗瘢痕疙瘩，患者虽然获得了一定疗效，但伴随疼痛、瘙痒症状改善不明显。在注射治疗病理性瘢痕时，文献中建议同时注射两种药物，特别是A型肉毒杆菌毒素与皮质类固醇合用[2]。A型肉毒杆菌毒素能直接抑制P物质释放，不仅对顽固性痒痛症状有显著改善，也可缩小瘢痕面积，因此对疼痛症状改善更明显。有一项荟萃分析发现[7]，A型肉毒杆菌毒素联合皮质类固醇药物的疗效最佳，优于其他注射治疗，且经优选概率排名曲线（SUCRA）预测的功效顺序为：A型肉毒毒素联合皮质类固醇＞糖皮质激素联合5-FU＞A型肉毒毒素＞皮质类固醇＞5-FU＞维拉帕米。但该分析仍然存在局限性，其结论仍需通过更多随机对照试验进一步证实。

1.2 曲安奈德联合5-氟尿嘧啶注射：5-氟尿嘧啶（5-FU）是一种传统抗代谢药，可致DNA和RNA合成受阻，从而抑制成纤维细胞的生长增殖，减少胶原蛋白的产生及分泌；也可抑制瘢痕组织局部血管的增生，达到治疗瘢痕疙瘩的目的[8]。Hietanen等[9]证明局部单药注射5-FU有效率为45%～78%，联合曲安奈德后有效率为96%，联合用药比单药有更好的疗效，且安全性高、副作用少。Reinholz M等[10]证实与单独使用曲安奈德或5-FU相比，曲安奈德联合5-FU治疗瘢痕疙瘩的总体改善显著，并具有长期稳定的结果。

1.3 曲安奈德联合维拉帕米注射：以往有研究发现[11]，维拉帕米在预防切除后瘢痕疙瘩复发方面是安全的，但不如曲安奈德有效。目前对维拉帕米和曲安奈德单独治疗瘢痕疙瘩的有效性和安全性进行的最新荟萃分析发现[12]，维拉帕米可能是曲安奈德的有效替代品。尽管总的不良反应没有改变，但是维拉帕米的毛细血管扩张和皮肤萎缩的发生率低于曲安奈德。维拉帕米可以使肌动蛋白丝解聚，促进纤维细胞的凋亡[13]。此外，维拉帕米能够降低血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor,VEGF）以及基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinase, MMP）的表达，从而抑制成纤维细胞增殖和细胞外基质重塑[14]。一项回顾性研究发现[15]，维拉帕米对瘢痕疙瘩患者是一种安全的治疗方法，但综合治疗对瘢痕疙瘩的治疗更有效，联合疗法后疼痛、瘙痒和表面积均有显著改善。

1.4 曲安奈德联合富血小板血浆注射：富血小板血浆（Platelet-rich plasma,PRP）能够促进血管生成和巨噬细胞的迁移,抑制促炎细胞因子的产生，在改善伤口愈合方面广受欢迎[16]。有研究表明，PRP还可以诱导细胞外基质（Extracellular matrix,ECM）的重塑并刺激皮肤成纤维细胞的增殖和胶原蛋白的合成[17]。因此，在降低瘢痕疙瘩的发生方面有很好效果。Hewedy等[18]的研究结果证实了注射曲安奈德和PRP在治疗瘢痕疙瘩中的协同作用，PRP可以提高局部注射曲安奈德治疗瘢痕疙瘩的疗效，同时减少萎缩、色素减退等副作用的发生。而且PRP能够促进组织重塑，这可能大大增加了瘢痕疙瘩内曲安奈德注射的治疗能力。因此，PRP可以被认为是一种很有前途的治疗瘢痕疙瘩的辅助方式。

1.5 曲安奈德联合博来霉素注射：有研究表明[19]，病灶内注射博莱霉素是治疗瘢痕疙瘩安全有效的方法，这表明该治疗方法可用作瘢痕疙瘩的一线疗法。博来霉素可以抑制胶原蛋白的产生，激活成纤维细胞的凋亡，从而达到抑制瘢痕增生的目的[20]。在一项研究中发现[21],博来霉素和曲安奈德联合治疗瘢痕疙瘩时，这两种药物的联合注射可以降低疼痛以及坏死的副作用。但是博来霉素治疗时要注意色素沉着、疼痛和溃疡等不良事件的发生[20]，因此还需进一步研究。

2 瘢痕疙瘩的新型注射治疗

传统的有针注射法具有起效时间慢、药物吸收率低、明显刺痛感等缺点，因而探索新型的注射疗法有望提高治疗瘢痕疙瘩的有效率。

2.1 五氟尿嘧啶（5-FU）联合CMC纳米颗粒微针注射：羧甲基壳聚糖（CMC）是一种可生物降解的壳聚糖，具有抗菌、增强免疫力和伤口愈合等生物特性，已被用于护理慢性伤口和异常瘢痕[22]。在以前的研究中发现[23]，空白的CMC纳米颗粒能够抑制人瘢痕疙瘩成纤维细胞的增殖并促进正常成纤维细胞成长。五氟尿嘧啶（5-FU）是一种治疗瘢痕疙瘩有前途的疗法[24]。有报道称[25]，与病灶内注射不同，微针注射可提高渗透运输效率，减少瘢痕疙瘩形成[26]，可实现局部药物递送副作用最小化以及灵活的自我给药。

有研究[27]提出了一种更安全，更有效的5-FU输送系统,加载了5-FU的羧甲基壳聚糖（CMC）纳米颗粒微针注射。结果证明了装载5-FU的CMC纳米颗粒通过抑制TCM-β1显示出对成纤维细胞增强的抑制作用。因此，该新系统证明了5-FU、CMC和微针产生了协同作用。

2.2 骨髓来源间充质干细胞联合HBC-RGD水凝胶注射：瘢痕疙瘩组织的特征是真皮和皮下组织中细胞外基质（ECM）成分的过度积累[28]，其积累超过了原始创面的范围。Fang等[29]评估了骨髓来源间充质干细胞(Bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs)能够减弱瘢痕疙瘩的增殖，并通过旁分泌信号通路抑制细胞外基质的合成。因此,BMSCs被认为是瘢痕疙瘩细胞治疗的候选细胞,然而移植的BMSCs在移植后存活率不高。为了克服这些缺点，人们已经提出了新的给药方式。羟丁基壳聚糖(HBC)，是由羟丁基与壳聚糖的羟基和氨基连接而成。由于其生物相容性、生物降解性和易改性等化学改性使壳聚糖被广泛研究用于生物医学和制药应用[30],Dang等[31]评估了不同配方的HBC水凝胶作为可注射干细胞载体，用于传递治疗药物。Arg-Gly-Asp(RGD)是从黏附蛋白中分离出来的，是应用最广泛的三肽，可以诱导黏附和迁移[32]。因此,在本研究中[33]，作者将RGD固定在HBC上，以促进BMSC在水凝胶上的附着和增殖，结果表明，掺入HBC-RGD的BMSC（BMSCs/HBC-RGD）水凝胶可抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞的增殖并抑制瘢痕疙瘩组织的结节性胶原纤维。Bao Z 等[34]研究发现，HBC水凝胶是一种高效的药物共给药基质，可作为治疗瘢痕疙瘩药物的缓释平台，这将为治疗瘢痕疙瘩提供一个新的思路。

3 展望

瘢痕疙瘩属于皮肤良性病变，但是由于病因不明，单一药物注射治疗往往效果不佳。采用新型给药方式，或者两种药物联合注射治疗，疗效会更加显著，在瘢痕疙瘩的治疗中值得期待。然而建立疗效确定的联合治疗方案，比如联合注射药物的浓度以及最佳配比，还需要进行多中心的临床试验研究。