中医药防治糖尿病性黄斑水肿的研究进展

丁玎，张殷建，董志国，王大虎

随着社会经济的发展，人民生活水平的提高，据统计，到2030 年，估计全世界20～79 岁年龄段中约有4.4 亿人患有糖尿病（diabetes mellitus，DM）[1]，流行病学数据显示我国的糖尿病患者人数已居世界第1 位。糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病最常见的微血管和高度特异性的神经血管并发症[2]，由于视觉的灵敏性和精确性取决于人眼的黄斑，因此，糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）是在DR 中直接导致视力的骤减，是引起失明的主要原因[3]。因此，防治糖尿病相关性盲，尤其是DME，成为了我国极为重要的公共卫生问题。目前，DME 西医治疗方法主要有视网膜激光光凝、玻璃体腔注药术及手术治疗等，但存在部分患者不应答或需反复治疗等弊端，而中医药的整体治疗具有价格低廉、副作用少、效果好、疗效维持时间长久等优势[4]。为深入了解中医药治疗DME 的最新进展，笔者查阅了近5 年来相关文献，从DME 的中医认识、病因病机、临床治疗等方面，就中医药防治糖尿病性黄斑水肿进行最新综述。

1 中医对DME 的认识

1.1 DME 的病名

随着现代医学科技的发展，专业的眼科设备是诊断DME的重要手段，DME 在近现代才慢慢被人们所熟知。由于历史的局限，古代中医眼科没有关于黄斑水肿的具体描述，但是对消渴会引起视力障碍已经有所记载，如明代戴元礼在《秘传证治要决》[5]中便提出：“三消久之，神血既亏或目无所见”。金代刘河间也在《宣明论方·消渴总论》[7]中指出：“又如周身热燥怫郁，固变雀目或内障”。黄斑水肿根据其临床症状的表现可归属中医眼科“视瞻昏渺”“视直如曲”“消渴目病”等范畴。

1.2 黄斑水肿的脏腑归属

在中医五轮学说中，把黄斑归于水轮，内应于肾，而黄斑又色黄，为脾之主色，肝开窍于目，肝经系目系。结合黄斑的解剖位置和现代眼底检查所见黄斑色泽及形态，《素问·金匮真言论》[7]中也提到了“中央黄色入通于脾”的理论。故认为黄斑疾病多与肝、脾、肾三脏密切相关。

“难症痼疾，师法仲景”，也有医者认为，黄斑水肿与《金匮要略》所论湿病（外湿）、水气病、痰饮（广义）相关。中医认为是由于脏腑对水液宣化输布功能失调而导致水肿。清代邹澍《本经疏证》[8]曰：“水者，节制于肺，输引于脾，敷布于肾，通调于三焦、膀胱。”认为水肿还多与肺（通调水道）、脾（运化水湿）、肾(气化蒸腾)三脏功能失常，三焦、膀胱水道不利有关。

1.3 DME 的病因病机

1.3.1 气阴两虚 消渴病发病日久，耗气伤阴，《血证论·阴阳水火血气论》[9]曰：“运血者，即是气。”生血乏源，气血亏虚致目无所养，则视物昏花。“气生成于血中，而固护于外”，气虚则血不循经，溢于脉外，出现眼底出血等表现。机体阴阳失调，脏腑功能紊乱以致气阴两虚，发为眼病。

1.3.2 肝肾阴虚 《严氏济生方》[10]云：“消渴之疾，皆起于肾”；《仁斋直指方·消渴》[11]中提到：“肾水不竭，安有所谓渴哉”；《石室秘录·消渴证治》[12]也记载：“消渴之证，虽分上、中、下，而肾虚致渴则无不同也”，均说明消渴以肾虚为本。肾水滋生肝木，肾为肝之母。消渴日久，耗竭肾阴，肝失其养，“母病及子”，肾虚累及肝脏，双目失养则并发眼病。

1.3.3 脾虚气弱 脾为后天之本，主运化水谷，为气血生化之源。《黄帝内经》[13]中的病机十九条提到：“诸湿肿满，皆属于脾。”因此，若脾失健运，则水湿内停，害于目。李东恒在《兰室秘藏》[14]指出：“夫五脏六腑之精气，皆禀受于脾，上贯于目。脾者诸阴之首也，目者血脉之宗也，故脾虚则五脏六腑之精气皆失所司，不能归明于目矣。”就强调了脾之精气对于眼的供养尤为重要。清阳不升，浊阴不降，脾失健运则不能将精微物质升运于目，水湿停聚黄斑区则形成黄斑水肿。

1.3.4 血脉瘀滞 黄斑出血可视为离经之血，即瘀血。医家所言“血不利则为水”“血结亦病水”“水结亦病血”，故水肿和出血既可互为因果，又可并存互结而难消难散。历代医家也早已提到“久病多瘀”“顽病多痰”，DR 日久痰瘀互结，目络瘀滞，相兼为患。故黄斑水肿日久不消，病程缠绵，难有速效，更难以治愈。

2 DME 的中医治疗

对于DME，现代眼科虽有多种治疗方法，但均有一定的不足之处。其中抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）药物虽已成为DME 的一线治疗方式[15]，但仍有部分患者对治疗不敏感，反复多次注射治疗，容易产生白内障、增加眼内炎风险等多种并发症[16]。视网膜光凝术在达到消除水肿的同时，也对视网膜及黄斑的功能造成了不同程度的不可逆的损耗，可致色觉、夜间视力、对比敏感度的改变以及脉络膜新生血管、视网膜下纤维化，视野缺损等[17]，且对弥漫性黄斑水肿的疗效也欠佳。糖皮质激素的药物本身具有一定的毒副作用，可出现并发性青光眼和白内障等，甚至可能导致视功能永久丧失[18]。手术治疗花费较大，并发症较多，预后差，且适应症较少。目前以炎症细胞因子、炎症介质、Tie2 受体抑制剂、激肽释放酶抑制剂、感光细胞的移植替换等为靶点的新型治疗方式仍处于研究试验中[19]。因此探寻一种更安全、长久、有效的治疗方法仍然是现在DME 研究的一大重点。

临床中有研究[20]表明治疗DME 可以结合全身及局部辨证，以益气利水养阴为主，辅助活血通络。另有研究[21]也表明了利水活血化瘀的中药具有消炎抑菌作用，可增强机体免疫细胞活性，提高机体免疫，促进水肿渗出吸收，恢复黄斑功能。中药治疗本病具有一定的特色优势，其治疗理念是通过辨证论治，加上对局部的把控，强调提高机体自身的抗病能力，从而解决问题，且临床报道具有确切的疗效。

2.1 中医药治疗DME

2.1.1 辨证论治 马宏杰等[22]将术后气阴两虚、血瘀水停证的DME 患者予生蒲黄汤加减方治疗3 个月，方中药物共奏益气养阴、止血化瘀、通络利水的功效，通过多靶点、多环节、多途径的机制发挥效应。结果表明中药治疗能有效地延缓黄斑水肿复发，同时促进水肿、出血、渗出吸收，从而改善视网膜功能。葛含笑等[23]观察自拟糖明组方治疗气阴两虚型DME的临床疗效，通过最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA）、黄斑中心凹视网膜厚度（central macular thickness，CMT）、中医证候变化的情况，结果表明自拟糖明组方治疗气阴两虚型黄斑水肿疗效是肯定的。陈向东等[24]观察益肝明目汤治疗肝郁脾虚，血瘀水停证DME 的疗效，该方以四物汤为基础，方中药物以疏肝健脾为主，共奏活血利水之功效。

2.1.2 专方专药 曲超等[25]采用Meta 分析研究芪明颗粒治疗DME 的临床疗效，发现无论从有效率、视力、黄斑厚度改善情况都显著优于对照组，并且黄斑水肿复发率更低。芪明颗粒具有补气生津、清肝明目、养阴补血之功效。现代医学[26]认为，芪明颗粒可改善视网膜的缺血缺氧状态来抑制疾病的发展，能够有效改善视网膜微循环，减轻毛细血管通透性，减少微血管瘤数量，从而改善黄斑水肿情况，提高患者视力。芪明颗粒不仅有助于糖尿病患者控制血糖，改善黏凝状态、眼干、失眠等症状，还具有减少炎症反应、增强免疫力、稳定机体内环境的功能[27]。何路等[28]采用玉液汤合温阳活血利水方治疗DME，玉液汤主治肾虚胃燥、气不布津之消渴。现代药理研究[29]发现，其具有降糖、调脂、改善胰岛素抵抗、改善血液高凝状态作用，不仅可以预防糖尿病相关并发症发生，并且能改善预后。温阳活血利水方温阳活血、化瘀利水，可通过扩张血管，改善血管内血液微循环及缺氧状态，降低血管阻力，增加局部血流。两方合用，共奏活血行气、利水健脾、温阳化瘀、明目渗湿之功效。实验结果也表明该组合方可改善DME 患者黄斑厚度、视力，下调血清可溶性E 选择素、VEGF 表达，疗效显著，且安全性高[28]。王艳军[30]采用正元芸生滴丸治疗非增生期DME 患者，黄斑水肿消退总有效率明显高于对照组，临床研究[31]证实，正元芸生滴丸可减少血视网膜屏障的破坏，下调VEGF，减轻血管舒张，是治疗非增生期DME 的有效药物。

2.2 中西结合治疗

2.2.1 中药联合玻璃体药物注射 张沧霞等[32]研究自拟糖明组方联合康柏西普玻璃体腔注射治疗气阴两虚络脉瘀阻型的DME 患者疗效优于对照组，可提高视觉质量，改善全身症状，疗效肯定持久安全。朱锐[33]采用芪明颗粒联合阿柏西普玻璃体腔内注射治疗DME，治疗3 个月后观察组优于对照组，血黏度降低，视力得到有效的改善和提高。曾志成等[34]用益气养阴活血利水复方汤联合玻璃体腔注射康柏西普治疗DME，发现治疗组不仅短期内能明显改善黄斑水肿，提高视力，而且在一定程度上能够稳定视力和CMT，减少抗VEGF 剂注射次数。罗继红等[35]用三消内障方联合雷珠单抗玻璃体腔注射治疗气阴两虚证的DME 患者，治疗组在BCVA 都有所提高，CMT 均优于对照组。

2.2.2 中药联合激光治疗 邹红等[21]将65 例DME 患者随机分为治疗组和对照组，治疗组予活血健脾利水方免煎颗粒剂联合激光治疗，对照组予中药安慰剂联合激光治疗。结果表明中治疗组能提高患者的视力、减轻视网膜黄斑水肿、增加眼部血流，优于对照组。唐聪等[36]用培土消水方协同玻璃体腔内注射康柏西普及眼内光凝治疗DME 的疗效，6 个月后，证明联合治疗组可明显改善视力，降低复发率。孙瑞雪等[37]研究发现芪明颗粒与黄斑格栅样激光光凝联合应用，治疗可以有效地减轻DME，改善患者视力，巩固疗效，且安全性高，优于对照组。魏丽娟等[38]于围激光期给予DME 患者自拟益气利水中药汤剂服用，发现视网膜光凝联合益气利水中药治疗DME，能巩固激光疗效。

2.3 针刺治疗

针刺治疗糖尿病眼病首先以降糖治疗糖尿病为基础。针灸具有确切的降低血糖的作用，可以调整胰岛素抵抗和胰岛β 细胞功能障碍，可以通过有效地调控中枢神经系统，从而达到降低血糖的目的[39]。针刺疗法损伤小、成本低、安全性高、患者接受度高。针刺治疗黄斑水肿是通过增强机体自身免疫力，调整全身血液循环，并能促进眼底和眼球周围的气血运行，疏通眼底脉络，使眼周的微循环得到进一步改善，血脉通利、目得所养，从而达到治疗疾病的目的。马素红等[40]观察采用自拟化瘀明目汤联合针刺疗法治疗DME 的临床疗效，针刺部位选取患侧睛明、阳白、太冲、光明、太溪、胃脘下俞、双侧三阴交及合谷，诸穴配合以达活血化瘀、滋阴明目、疏肝理气之效[41]。结果发现不论是从视力还是CMT 的比较，联合组的治疗效果最佳。杨伟杰等[42]比较异病同治针刺综合治疗法与雷珠单抗玻璃体腔注射法治疗黄斑水肿的临床疗效，眼局部选取球后、承泣、上健明以及丝竹空、瞳子髎、太阳等穴，具有疏通局部经气、疏通阻滞之功；以梅花针叩刺正光1、正光2 穴亦有疏经活络明目之效；新明1、新明2、风池穴、上天柱等都是治疗眼病的经验穴及常用穴，能疏调眼底和眼周经气，化瘀明目。结果表明针刺组总有效率优于雷珠单抗组。针刺综合治疗方案能有效治疗黄斑水肿，明显提高患者视力，改善患者主观感受和提高生活质量，并且病程越短疗效越显著。周宏宇等[43]将93 例雷珠单抗治疗后复发性黄斑水肿患者随机分成2 组，其中47 例对照组继续采用雷珠单抗治疗，另46 例针刺组针刺风池、睛明、鱼腰、丝竹空、承泣、瞳子、攒竹穴位。1 个月后针刺组黄斑水肿有效率为97.87%，而对照组为80.44%，针刺治疗复发性黄斑水肿效果有效。

2.4 中医治疗DME 的不足

中医治疗DME 虽然已有一些优势，但是仍存在许多不足之处：（1）缺乏标准。虽然治疗DME 的中医药方法很多，但是缺乏多中心的合作观察，对辨证分型、疗效评定也无统一的标准。在未来的DME 防治中，中医应制定统一的证型，进而根据各证型的中医证候特点结合其病理生理、眼底荧光血管造影等相关方面的改变，进行统计分析，得出科学的统一的辨证标准；针刺治疗糖尿病眼病选穴复杂多样，各个医家没有统一的治疗方案；糖尿病患者皮肤若发生破损，不易愈合，临床研究中对这种问题的关注较少；（2）对重症效果欠佳。增殖型糖尿病视网膜病变（proliferative diabetic retinopathy，PDR）是DR 的晚期表现，可导致患者视力严重下降，甚至致盲[44]，所以治疗刻不容缓，而中药对于增殖期糖尿病性黄斑水肿疗效欠佳[36]，PDR 合并黄斑水肿的患者玻璃体积血会导致视网膜新生血管膜和牵拉性视网膜脱离，需通过玻璃体切除术治疗。因此，如何快速有效地改善患者的视觉功能及质量，是应放在第1 位考虑；（3）临床科研问题。部分中药方是各地医院科室医生的自拟方或院内制剂，有些方药甚至不公开，这对患者和临床科研都有着一定的阻碍；临床研究设计不够严谨，主要表现在样本量小，难以做到双盲、随机。

因此，应深化疗效的机制研究，扩大样本量，增加观察指标的客观性，以增强疗效的可信度。同时应加强DME 的中医药防治研究，提高临床的疗效，使中医药治疗DME 的理论更系统化，为大众的健康事业做出更大的贡献。

3 小结

中医药防治DME 是在中医整体辨证论治基础上，采用中医、针灸以及其他中医方法，也会联合西医最新有效的药物和手段，具有并发症减少、降低副作用、价格低廉等优点[44]，为临床实践研究提供了新的思路，这对于防治DME、改善DR预后具有重大意义。中医药是中华文明的瑰宝，治疗DME 有着无限的潜力和空间，作为一名新时代的中医药人，应接过先人的手杖，充分结合现代医学手段，利用最前沿的疾病认知、最先进的科学的研究方法，为中医药研究DME 开辟更广阔的天地。