熊绍权治疗化疗后难治性血小板减少经验

孙胜， 王贺勇， 孙静

1.成都中医药大学临床医学院，四川 成都 610072；2.成都中医药大学基础医学院，四川 成都 610072

化疗引起的血小板减少(Chemotherapy-induced thrombocytopenia，CIT）是恶性肿瘤化疗的常见副作用，其可致化疗延迟，增加出血风险及治疗成本，目前常规治疗可以部分缓解CIT。国内外虽针对化疗后骨髓抑制的研究热度持续升温，但对难治性血小板减少(Refractory chemo-therapy-induced thrombocytopenia，RCIT）缺乏疗效。临床工作者对此重视程度不够、缺乏完善的管理体系，最终导致RICT 的发生率上升。熊绍权主任医师以“补坎安坤”法治疗化疗后难治性血小板减少，在临床中获得良好效果，兹介绍经验如下。

1 放化疗致CIT，主要引起干细胞及微环境损害，不容忽视

近年来，放化疗是多种肿瘤疗法中不可替代的一线治疗策略[1]。放化疗药物虽能有效抑制肿瘤生长，但其针对性差，且可导致骨髓干细胞衰竭和巨核细胞耗竭、自我更新能力下降；放化疗对基质细胞的杀伤，破坏造血微环境，导致严重的不良反应，可引起患者白细胞、血小板和血红蛋白减少，甚至发生严重感染。以上结局使放化疗不能按时足量完成，从而严重影响疗效和预后[2]。骨髓抑制分为急性骨髓抑制和慢性骨髓损伤两种类型，大多数化疗药物对骨髓具有高度毒性，化疗引起短时间诱发的造血干细胞(hemopoietic stem cells，HSCs）和造血祖细胞(hematopoietic progenitor cells，HPCs）的快速凋亡、耗竭而导致急性骨髓抑制的发生。 一般通过应用造血生长因子(hematopoietic growth factors， HGFs）可以促进骨髓造血恢复[3]。若长期HPCs 的耗竭，导致HSCs 储备及自我更新能力下降，则会引起慢性骨髓损伤。化疗导致骨髓抑制机制可能涉及以下三个方面：①化疗诱导HSCs 衰老。这被认为是慢性骨髓损伤的重要机制，细胞衰老表现为永久性的细胞周期停滞[4]，使其无法进行下一步的分裂增殖；②化疗促使HSCs 凋亡。表现为HSCs 在通过G1 期检验点进入S期时，细胞启动凋亡程序，主要与急性骨髓抑制有关；③化疗导致骨髓基质破坏。熊丽溶等[5]认为化疗药物可破坏骨髓造血微环境，使骨髓基质细胞结构和功能受损，抑制骨髓造血。

2 反复化疗最终导致RCIT，治疗难度大

化疗引起的一般性血小板减少症(CIT）总体发生率为9.7%[6]，根据《中国肿瘤化疗相关性血小板减少症专家诊疗共识(2019 版）》CIT 原因主要包括：①生成减少；②破坏增加；③分布异常[7]。另一方面，造血微环境影响，其又称造血干细胞龛，是以基质干细胞、细胞外基质、微血管以及一系列细胞因子为基础维持骨髓造血稳态。研究表明，造血微环境参与调控HSCs 的功能[8]。

由于造血微环境相当于土壤，造血干细胞相当于种子，造血微环境中的基质细胞起到了保护造血干细胞的作用。长期化疗产生大量氧自由基，化疗可诱导基质细胞凋亡，破坏骨髓基质细胞的完整性，负性调节造血微环境，损伤HSPCs[9]。同时放化疗加重了肿瘤患者的慢性炎症表现，而炎症表现会降低造血因子的敏感性。

临床上治疗CIT 手段包括：直接输注血小板，使用重组人白介素-11(rhIL11）、重组人血小板生成素(rhTPO），及血小板生成素(thrombopoietin，TPO）受体激动剂如艾曲泊帕(eltrombopag）、罗米司亭(romiplostim）。其中白细胞介素11(IL-11）的信号通路由糖蛋白130 途径介导，IL-11 在体外与干细胞因子协同，促进原始造血干细胞的增殖，加速造血细胞的恢复[10]。TPO 通过激活PI3K/AKT信号通路，促进巨核细胞的成熟，从而刺激血小板的生成[11]。TPO 受体激动剂艾曲泊帕、罗米司亭，其模仿人体的天然TPO，可提高患者体内血小板数量。大部分专家认为对于IL-11 和或TPO反应不佳的患者可以考虑使用并且能长期使用[12]。

另外，由于多次化疗致化疗药物的累积、巨核系细胞和骨髓抑制持续抑制、血小生成不足和血小板过度破坏，最终CIT 患者血小板减少[13]。输注血小板虽暂时提高血小板数量，但临床发现部分CIT患者常常出现血小板输注疗效欠佳。一项纳入450 例次血小板输注患者；有效率74.9%(337/450），无效率25.1%。多因素回归分析显示：化疗次数＞6 次、化疗药种类数量＞2 类是影响肿瘤化疗患者血小板输注疗效的独立危险因素[14]。

故反复化疗，多次使用rhIL11、rhTPO、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF）等会出现自身局限性，如：可能造成HSCs 的自我更新能力丧失；心脏毒性及水钠潴留等。即使输注血小板疗效欠佳，故RCIT 治疗难度大。因为种子(造血干细胞）和土壤(造血微环境）已经在源头受破坏或抑制，再则就是化疗加重了肿瘤患者的慢性炎症表现，而炎症表现会降低造血因子的敏感性，亦导致其他脏器的损伤使造血因子的生成减少。

3 RCIT目前缺乏有效治疗

临床上，由化疗药物引起的，反复使用促血小板生长药物后，复查外周血血小板计数仍＜75×109/L(根据国内指南CIT 分级2 级以上）或短暂上升后又在14天内降至75×109/L(根据国内指南CIT分级2 级以上）以下的血小板减少症，称为化疗相关难治性血小板减少症(Refractory chemo-therapyinduced thrombocytopenia，RCIT）。

需要进一步排除肿瘤的骨髓转移所致的骨髓抑制、免疫性血小板减少(immune thrombocytopenia，ITP）、感染、药物影响及反复输血产生抗体、DIC、末次化疗时间。

这种“难治性”主要体现在：①化疗通过其他机制对造血环境产生影响：如其他细胞因子(除TPO），如产生抗血小板抗体。②升血小板药物耐药性；可能存在对药物产生耐药的耐药基因及蛋白；可能是肿瘤患者的慢性炎症表现，而炎症表现会降低造血因子的敏感性。③难治，是指促血小板药物当使用最大推荐剂量治疗后；刺激反应不明显。可能是CIT患者经过多次化疗，导致化疗药物的累积，造成巨核系细胞的抑制和持续骨髓抑制。

目前检索国内外医学相关数据库，如Pubmed、ESI、SINO-MED、CNKI等国内外数据库未发现有关化疗后RCIT及相关性基础研究报道。

4 RCIT的中医辨证论治

临床上由于CIT、甚至RCIT，使患者治疗不能按时足量完成，其可致化疗延迟，甚至更换治疗方案(使用免疫或靶向治疗），无形中增加出血风险及治疗成本，让医患面临抉择。临床上西医对于骨髓抑制的治疗方法有限，且缺乏有效的预防手段。

大量药理学相关研究显示，中医药能够缓解化疗后的免疫功能低下及骨髓造血抑制，对骨髓造血功能具有调节作用，常被用于造血功能活性的研究[15-16]。中药具有多靶点、毒性小等优点，与造血因子协同有助于造血功能[17]；中药还可抑制肿瘤细胞保护性自噬，以逆转肿瘤耐药性，缓解骨髓抑制。同时中医在抗肿瘤复发转移、减少耐药性、提高免疫功能、改善临床症状上取得较多成果，但目前大部分研究针对改善化疗骨髓抑制研究较少[18]。

4.1 RCIT病因病机

祖国医学认为，脾为后天之本，气血生化之源；肾为先天之本，主骨生髓藏精，血为精所化，若肾虚则髓不得满，血不能化，可见脾肾在气血化生方面有重要作用。郑钦安先生注重阴阳辨证，并提出“君火旺，心火始能旺，真火衰，心火亦衰”“凡人之身，皆赖一团真火”。RCIT 多属中医“虚劳”“血证”范畴。熊绍权主任医师根据多年临床观察，在维持治疗期间，患者常见神倦乏力、纳呆口淡、大便多稀溏、小便清长，或畏寒肢冷，夜尿频、腰酸、头昏沉懒言，皆一派阳虚表现。加之化疗药物皆为攻伐之品，癌肿久病易损伤阳气，最终导致肾阳受损，肾阳亏虚日久可致肾阴亏耗、命门火衰，最终骨髓无以充养，致骨髓造血功能损伤减弱，血小板长期顽固性低下。故考虑以“命门火衰、肾阴阳俱虚”为其主要病因病机，同时伴有脾气亏虚，气血乏源。

治法上取坎、坤二卦之义“补坎安坤”，以“先天八卦，以乾坤代表天地定位，以坎离代表水火为界，相对二卦阴阳爻相反，互成错卦”，坎、坤皆代表肾，取其意以法治疗化疗后难治性血小板减少。

4.2 “补坎安坤”法之三味生火汤方义

在临床观察研究中发现，使用填补肾精、补火助阳之中药，如枸杞、女贞子、龟板、鹿角胶、巴戟天、菟丝子、附片、大枣、黄芪、当归[19]等，不仅可短期促进患者血小板回升，而且持续性较好。特别是在进一步筛选后发现，凡含有白附片、黄精、大枣三味药处方者，疗效更为显著。

本组方以白附片为君药，《本草经解》云：“附子气温大热，大热则禀天纯阳炎烈之火气，入足少阴肾经”，陈修园云：“少阴之神机病，附子能使自下而上而脉生，周行通达而厥愈”“阳生而化火，离火之中已含阴精”[20]。附片为大辛大热之品，为温通命门之要药，为阳中之阳，乃回阳救逆第一品，方取附片补火助阳之卓效，助脾肾一身之阳气生发。黄精始载于《名医别录》，具有补气养阴、健脾润肺、益肾等，《本草纲目》中记载：“黄精补诸虚，填精髓，平补气血而润”，体现“善补阳者，必于阴中求阳，则阳得阴助而生化无穷”。大枣归心、脾、胃经，具有补中益气，养血安神之功，因其助十二经而和百药，故在中医临床遣方用药中属中高频使用的常用中药[21-23]。《素问》云：“形不足者，补之以气，精不足者，补之以味。”脾为后天之本，气血生化之源，黄精、大枣大补中州脾胃之气，使气血化生有源，三药合用，共奏生阳之功，大壮命门之火，因此将白附片、黄精、大枣组合命名为三味生火汤。

诸药合用，以扶正为中心，补坎安坤为要，气血双补，脾肾兼顾，阴阳互资，可促进人体骨髓细胞增殖、成熟、分化，以此改善骨髓造血功能，有效升高血小板，进而提升患者生活质量。

5 验案举隅

患者罗某，男，52 岁，2019年8月27日初诊。患者因“直肠癌化疗所致血小板减少3月”来诊，自述3个月前因直肠癌使用一线化疗方案：奥沙利铂+替吉奥/卡培他滨治疗，出现化疗后不良反应，其中血小板计数≤70×109/L，后均予重组人白细胞介素-11(Ⅰ）1.5 mg，IH，QD×2 d， 2 d 后复查血象，血小板计数上升至80 × 109/L；后血小板再次复查血小板计数＜75 × 109/L，予重组血小板生成素IH，QD×6 d，仍升高不理想，维持50～70 × 109/L，无明显出血；伴有神倦乏力、纳呆口淡、大便多稀溏、小便清长，舌质淡，苔白腻中间微黄，脉弱。为化疗顺利进行，寻求中医治疗。中医诊断：虚劳，脾肾两虚、命门火衰。西医诊断：①直肠腺癌(T4N1M0，Ⅲ期）；②化疗后难治性血小板减少。治疗上予以“补坎安坤”法之三味生火汤加减。具体方药如下：姜半夏12 g，党 参15 g，白附片30 g(先煎1 h），黄精15 g，大枣5枚，甘草10 g。7剂，日一剂，水煎服。

服用1 周后，复查血小板计数75 × 109/L。患者神倦乏力好转，仍口淡、大便多稀溏、小便清长。继续前方白附片加至40 g，加干姜10 g，温补脾肾阳气，继续七剂，水煎服，日一剂。服用1周后，复诊血小板计数80 × 109/L，诸症改善。守方续服十剂，复查患者血小板计数80 ～90 × 109/L。随访患者未出现血小板计数＜75 × 109/L 情况，并在当地行手术治疗，术后常规化疗中配合扶正抗癌中药治疗，病情平稳。

按语：观本病案，患者化疗药物皆为攻伐之品，癌肿久病亦易损伤阳气，最终导致肾阳受损，肾阳亏虚日久可致肾阴亏耗、命门火衰，最终骨髓无以充养，致骨髓造血功能损伤减弱，血小板长期顽固性低下；阳虚不能振奋精神，故神倦乏力；阳虚不暖土，故脾胃健运失常，清浊不分，而致纳呆口淡、大便多稀溏等；故辨证之后以三味生火汤加减为主：附片为大辛大热之品，能补坎中真阳，真阳为君火之种，补真火即是壮君火也，方取附片补火助阳之卓效，助脾肾一身之阳气生发；黄精补气养阴、填精髓，平补气血而润；半夏健脾燥湿；党参、大枣、甘草，补中，以益气健脾，补虚扶正；复诊后又加大剂量附片，并协助干姜以温补脾肾阳气，以恢复机体功能，经历多日，获得良效。

6 结语

在前期回顾性研究中发现，大多数的化疗药物对骨髓有不同程度的抑制作用，而骨髓各种造血细胞经化疗后细胞数减少的机会决定于其生命周期的长短，血小板的半衰期较短，为5～7 天，因此容易发生数量减少。根据血小板半衰期及临床实际情况，以2周为观察节点。由以三味生火汤治疗35 例RCIT 患者，其中2 周有效率为74.29%，4 周有效率为82.35%，3月有效率为89.66%，6月有效率为92.59%。研究过程中发现，RCIT 患者效果显著，起效快，疗效持续性较好，且未发现肝肾相关中药不良反应。

由于减量、延迟是肿瘤化疗一直面临的难题，化疗后血小板减少(CIT）是导致化疗减量、延迟的主要因素。目前常规治疗可以部分缓解CIT，但可导致明显的副作用，且对难治性化疗后血小板减少(RCIT）缺乏疗效。化疗后使用“三味生火汤”为代表温阳益精类中药减轻化疗所致的不良反应，以促修复帮助患者顺利完成化疗而获益；再则晚期患者予以温阳益精以顾护根本，以防损伤。