中西医治疗特发性肺纤维化的研究进展

李红梅， 张旭辉

(1.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000； 2.甘肃中医药大学附属医院，甘肃 兰州 730000)

肺纤维化(pulmonary fibrosis，PF)是以成纤维细胞增殖、大量细胞外基质聚集，并伴炎症损伤、组织结构破坏为特征的一大类肺疾病的终末期改变[1]，是一种常见的正常肺泡组织受损后经异常修复而发生的结构异常[2]，主要病理改变为不可逆性的肺功能丧失。大部分肺纤维化的病因不清，故将其称为特发性肺纤维化(idopathic pulmonary fibrosis，IPF)。IPF是目前临床上最为常见的一种特发性间质性肺炎，是多种弥漫性间质性肺疾病的共同病理改变和最终结局。IPF特征性的病理改变类型为普通型间质性肺炎[3]，主要病理改变为蜂窝样、网格状间质性纤维化样改变。IPF本质上是一种进行性加重、肺功能不可逆性损害的慢性间质性肺疾病。目前，该病在临床逐渐多见，多发于中老年人，男性多于女性，主要表现为进行性呼吸困难、渐进加重，常伴干咳无痰[4]，疾病后期会发展成一种慢性虚损性疾病。该病隐匿起病，病情一般呈进行性发展，肺功能逐渐下降，最终会因呼吸衰竭而死亡。IPF的发病机制尚不明确，诊断方法非常局限，而且创伤程度较大，是难治之症, 预后较差，因病死率高于肿瘤而被称为“类肿瘤疾病”[5]。IPF已成为呼吸系统疾病治疗中的一大难题。综述文献发现，近些年来，研究者通过实验研究及临床观察提出了一些较为有效的方法来治疗IPF，中医和西医对IPF的治疗研究均有了新进展，增加了治疗手段，取得了较好的疗效。

1 病因病机

目前该病的病因及发病机制尚无统一的认识。西医学认为，IPF的发生可能与长期吸烟、吸入粉尘、病毒感染、反流性食管炎等因素有关[6]。中医学对特发性肺纤维化没有明确的记载，多数医家认为该病归属于中医学“肺胀”“肺痿”“肺痹”等范畴[7]，其病因主要分为内因和外因，先天禀赋不足为内因，外邪侵袭为外因；认为该病的发病机制主要有外邪侵袭、肺卫失宣，痰瘀互结、痹阻肺络，久病损肺、肺气亏虚，脏腑互损、病及脾肾心肝4个方面[8]。

2 西医对特发性肺间质纤维化的治疗进展

2.1 药物治疗

2.1.1 糖皮质激素

糖皮质激素(glucocorticoid，GC)是目前治疗IPF的主要药物[9]。GC能抑制免疫炎症反应，对以肺泡炎症为主要病理改变的局限性肺纤维化有效，但对较为广泛肺间质纤维化基本无效。临床试验及观察证明，仅有少于30%患者激素治疗有效，且长期应用激素副作用较大。黎晓红[10]提出，短期使用糖皮质激素利大于弊，但长期大剂量应用GC是弊大于利，有诸多难以扭转的副作用和不良反应，对机体造成不可逆的损害。因此，医学界对IPF 患者是否应长期使用激素治疗尚有较大争议。

2.1.2 抗纤维化药物

①吡非尼酮(pirfenidone，PFD)。冯玲芳等[11]通过设立SiO2组和SiO2+PFD组来测定羟脯氨酸(HYP)的含量，对比两组大鼠肺纤维化的程度。结果发现，与SiO2组对比，SiO2+PFD组大鼠的肺组织纤维化程度显著减轻、HYP含量降低(P<0.05)。结果表明，PFD能显著降低肺纤维化程度，具有抑制肺纤维化的作用。②尼达尼布。李云炫等[12]探究了尼达尼布与肺泡Ⅱ型上皮细胞(alveolar epithelial type 2 cell, AEC Ⅱ)介导的肺泡再生之间的关系。在单次模型中，尼达尼布给药组小鼠的SO2明显回升，肺功能较前改善，羟脯氨酸的含量显著下降。结果表明尼达尼布发挥了抗纤维化的作用。但在多次模型中，尼达尼布反而使β-连环蛋白(β-catenin)、Axin2、原癌基因蛋白质(c-Myc)和细胞周期蛋白 D1(Cyclin D1)蛋白的表达降低，抑制AEC Ⅱ行使干细胞的功能，表明尼达尼布无明显的抗纤维化作用。通过以上实验证实：尼达尼布可以治疗轻度或中度肺纤维化，而对重度IPF患者无明显效果。③N-乙酰半胱氨酸。单纯使用该药的抗纤维化效果并不显著。近期研究发现：N-乙酰半胱氨酸、泼尼松、吡非尼酮三者联合用药[13]可降低金属蛋白酶(MMP)的含量，改善患者肺功能，延缓肺纤维化的速度，且疗效更为持久。

2.2 非药物治疗

2.2.1 吸氧和佩戴呼吸机

对于IPF早期气短等缺氧症状较重患者，应坚持长期低流量吸氧，流量宜设定在1.5～2.0 mL/min，条件允许情况下建议每天吸氧15 h以上。对于肺纤维化晚期患者，因其心肺功能严重下降、呼吸困难加剧，建议佩戴呼吸机，通过机械辅助通气的方法改善临床症状[14]，减轻心肺负担，延缓生命。

2.2.2 肺移植

肺移植是当前治疗IPF的最有效方法。若供体肺功能基础较好，则对受体非常有利。肺移植患者术后肺功能得到极大改善，生活质量和生存期限也得到较为显著的改善。该法最大的缺点是费用极高且很难找到合适的肺源，对于多数患者来说，较难实现[15]。

3 中医药对肺间质纤维化的治疗研究进展

3.1 单味中药

3.1.1 黄 芪

徐昌君等[16]设置了模型组、泼尼松组和黄芪甲苷低、中、高剂量组，造模给药后观察小鼠转化生长因子(TGF )-β1 水平，观察磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号蛋白表达被抑制的程度，结果发现黄芪甲苷中、高剂量下调TGF-β1 和抑制PI3K、Akt、mTOR磷酸化水平作用均优于其他各组(P<0.05或P<0.01)，证实黄芪甲苷对肺纤维化有一定的治疗作用。

3.1.2 丹 参

秦静等[17]从丹参中提取出丹参素，将其注射入造模成功的肺纤维化大鼠体内，结果运用丹参素的大鼠体内的蛋白表达水平发生了以下变化：TGF-β1、Smad3 蛋白被抑制，而Smad7 蛋白得到一定程度的提高，从而达到了阻抑肺纤维化进一步发展的目的。

3.1.3 大 黄

屈艳等[18]发现大黄中的有效成分大黄酸可以通过降低微小RNA-21(miR-21)的表达水平来阻碍肺纤维化的发展。刘理静等[19]的实验发现，大黄素可以增强抗氧化能力，抑制免疫炎症反应，从而对肺功能起到一定的改善作用。

除上述几种中药外，当归、冬虫夏草、三七、姜黄、虎杖、当归、冬虫夏草、红花[20]、半夏、川贝母、地龙、甘草、白藜芦、吴茱萸[21]等均可不同程度地改善肺功能、肺纤维化，对肺间质纤维化的治疗有一定的疗效，且副作用相对较小。这些研究成果为IPF的中药治疗提供了实验及理论依据。

3.2 中药复合方剂

3.2.1 益肺散结方

韩欣等[22]设置了对照组、模型组、益肺散结方组(生理盐水)来观察小鼠肺组织中磷酸化磷脂酰肌醇-3-激酶(p-PI3K)/PI3K、磷酸化蛋白激酶B(p-Akt)/Akt、磷酸化雷帕霉素靶蛋白(p-mTOR)/mTOR等通路蛋白的表达水平。结果发现，益肺散结方组大鼠肺组织通路蛋白p-PI3K/PI3K、p-AKT/Akt、p-mTOR/mTOR相对表达水平均明显较模型组降低(P<0.05)。结果证实益肺散结方对肺纤维化有一定的抑制作用。

3.2.2 芪术肺纤汤

陈星等[23]将106例IPF患者随机分成2组，对照组进行规范化治疗，研究组在对照组治疗基础上联合芪术肺纤汤。结果发现，与对照组对比，研究组的血清TGF-β及肿瘤坏死因子-α(TNF-α) 降低，肺功能和中医证候积分得到改善。结果表明芪术肺纤汤对肺纤维化有一定的治疗作用。

3.2.3 升陷汤

张旭辉等[24]用升陷汤灌胃治疗肺纤维化大鼠模型，设置吡非尼酮对照组,结果：两组大鼠肺组织中α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、TGF-β1、Smad2蛋白的表达水平均降低， Smad7蛋白及肺表面活性蛋白(SP-D)的表达增高；升陷汤组和吡非尼酮对照组大鼠的肺泡炎症和胶原纤维沉积程度均减轻，且升陷汤组疗效更为明显和持久、安全性更高。结果表明升陷汤对肺纤维化有一定的治疗作用。

3.2.4 补阳还五汤

潘怡等[25]通过比较肺纤维化模型大鼠的肺泡炎和肺纤维化的改善程度、自噬细胞数量、肺组织mTOR蛋白的表达水平等，认为补阳还五汤可显著改善小鼠肺泡炎和纤维化损害程度、激活mTOR蛋白、抑制自噬细胞。结果提示该药对肺纤维化有一定的防治作用。

3.2.5 补肾通络方

刘晓等[26]观察了补肾通络方对模型组大鼠肺组织病理的改善程度，测定了TGF-β1/通路蛋白Smads的表达水平，结果提示该方可以通过调节TGF-β1/Smads通路从而发挥抑制肺纤维化的作用。

3.2.6 麦门冬汤

杜光明[27]基于中医之“肺与大肠相表里”理论通过实验证明，麦门冬汤能使肺TNF-α、TGF-β1、血清血小板衍生生长因子(PDGF)、结缔组织生长因子(CTGF)的表达水平不同程度地降低，并能减轻大鼠肺泡炎及肺纤维化的损伤程度。实验结果提示中医治疗肺纤维化可从肠着手，也验证了麦门冬汤的抗纤维化作用。 中药汤剂治疗IPF的研究远不止于此，除以上提到的几个方剂之外，诸多研究者经过一系列的实验研究及临床诊治经验总结，提出泻肺汤[28]、当归补血汤[29]等中药方剂皆能不同程度地发挥抑制肺纤维化的作用。

3.3 其他中医特色疗法

近年来，随着中医特色治疗的发展和进步，越来越多的研究者及临床医师通过实验研究和临床经验总结发现以下方法也可在一定程度上改善患者的肺功能，延缓肺间质纤维化进程。①穴位贴敷。通过缓解症状、补肺纳气从而达到平衡阴阳、调护表里的目的[30]。适用于既往有肺系基础疾病、体质较弱、胸闷、气短、咳嗽等症状明显的患者。手太阴肺经诸多穴位皆可用之[31]。②艾灸：可温阳散寒，活血通络。适用于阴寒内盛证阳气不足或有气滞血瘀者。常用穴位有肺俞、大椎、足三里、气海等[32]。③拔罐。可散寒除湿，活血化瘀。适用于寒湿之邪内盛、气滞血瘀、阳气不足者。常用治疗方法有留罐、闪罐、走罐等，位置一般选用足太阳膀胱经和手太阴肺经的循行线[33]。④预防治疗。《内经》曰：“上医治未病，中医治欲病，下医治已病。”[34]预防治疗对于任何一种疾病都很重要。⑤改善周围环境。大多数肺病发生与居住环境相关，因此需要对烟尘及其他环境污染进行消除[35]，戒烟，忌食肥甘、厚腻及辛辣煎炸等刺激性食品。⑥进行肺功能训练,逐渐改善肺功能[36]。临床常用方法有使用呼吸训练器锻炼肺功能、呼吸训练法。⑦心理调节。在肺纤维化的严重阶段，患者有气喘、胸闷，甚至呼吸困难的症状。由于呼吸不顺畅所引起的濒危感可能会使部分患者产生紧张情绪，故调节情绪也是一个很重要的方面。应注意引导患者，使其保持稳定情绪以利于疾病的恢复。⑧食疗。中药有许多药物可药食同源，如人参、西洋参、党参等均归肺经[37]，可用这类药物与食物同煮食用，从而发挥其补气益肺的功效。

4 小 结

关于IPF的治疗，由于病因不清、病情较重，采用单一药物或者方法治疗效果往往不理想，而中西医相结合的治疗方法有较为明显的优势——采用西药控制急性期感染，配合中药及中医特色疗法用于缓解期的治疗[38]，以逐渐改善肺功能、延缓肺纤维化的进展[39]、延长生存时间。因此，在IPF的临床治疗中，中西医结合的治疗方法是一种较为有效、值得提倡的方法[40]。近年来，经过诸多研究者多年的努力，已经有大量药物应用于临床，且取得了一定疗效，使患者获益。预计未来还会研究出更多更有效的药物，IPF患者的生存质量将会明显提高[41]。