影像组学在前列腺癌中的应用进展

任秀娟，红 华

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是导致全世界男性发病率和死亡率增加的主要原因，它威胁着男性的生命健康[1]。近年来PCa在发展中国家的发病率也明显上升[2]。PCa早期无明显的临床表现，患者出现症状就诊时往往已属中晚期，错过了最佳的治疗时机。目前PCa确诊依赖于经直肠超声 （transrectal ultrasound，TRUS）引导下活检，但是其可能会出现出血、疼痛、感染等副作用[3]，也可能由于空间采样误差而漏诊[4]。一部分接受活检的患者可能是临床上无意义的PCa，导致其过度治疗[3]。因此，早期、准确及无创地诊断PCa至关重要。基于以上原因，影像组学应运而生。影像组学是一种自动图像分析方法，它计算数字图像记录的定量图像特征[5]。已被广泛应用于提高肿瘤的诊断、预后和预测的准确度。笔者就影像组学的一般流程及其在PCa中的应用进行综述。

1 影像组学概述

影像组学由Lambin P等[6]在2012年首次提出，运用计算机技术从医学标准图像中高通量地提取大量医学影像特征，采用自动或半自动方法将这些特征转换为可挖掘的高维数据库，用于辅助临床决策。多数实性肿瘤在基因、蛋白质、细胞及组织器官等不同水平具有时间和空间异质性，而影像组学认为肿瘤的宏观影像特征与微观基因、蛋白质等改变息息相关。因此影像组学能够挖掘医学图像中肉眼不能发现的深层信息用以反映潜在的病理生理信息，探索与肿瘤异质性的联系，丰富对医学图像数据剖析的方法，加快精准医疗发展的步伐。

运用影像组学开展临床研究主要分为以下4个步骤。①影像图像的采集：标准化与高质量的医学图像获取是保证影像数据稳定性和可重复性的关键，是整个流程的重要组成部分。为了免受机型及参数的影响，影像组学入组数据要确保具有相同或相似的采集参数。因此多中心研究中需尽可能降低扫描仪器的差异，设定统一的扫描方案及设备参数，最大限度地发挥影像组学预测模型的潜力。另一方面，单中心研究及采集图像人员的主观性也会影响标准化图像的获取。②感兴趣区域（region of interest，ROI）的分割：此步骤决定了后续影像组学特征数据的空间范围[7]，运用手动、自动或半自动分割方法将图像中ROI与其他组织分离，以便能够准确地获得肿块的边界。手动分割的优点是准确度高，尤其对于分割边界清晰但形态不规则的肿瘤，但对于边界模糊的肿瘤因操作者的主观性会导致出现主观差异。缺点是耗费大量时间与人力，不利于大数据库的分析推广。分割方法目前常见的有区域生长法、图形切割法、蛇形算法和水平集法等。不同的范围与条件要运用不同的分割方法，因此通用分割方法的研究仍是目前需要攻克的主要难题。随着计算机技术及分割算法的不断进步与完善，全自动分割必然会代替手动分割，成为图像分割的主要手段[8]。③特征数据的提取和降维：特征提取是影像组学的核心部分，要提取最有意义的图像特征，例如用于疾病良恶性的鉴别、肿瘤分期及预后的预测等。特征一般包括强度特征、形态特征、纹理特征和小波特征[9]。其中纹理特征因与肿瘤异质性有关而在近几年应用最广泛，它主要包含光谱特征的纹理、形态特征的纹理和最常用的基于灰度共生矩阵的纹理。影像组学可以提取的特征数据量十分庞大，为了避免过度拟合，应采取降维的方法来提高后续研究的精确度。常用的降维方式主要有Fisher判别、带惩罚项回归分析和主成分分析方法等，得到的数据具有冗余度低和重复性高的优点。④模型的建立：影像组学模型包括病灶的生物学或医学数据的信息，借此来为疾病的诊断、治疗和预后提供有用的信息。模型的建立和训练常使用随机森林算法、支持向量机、偏最小二乘回归法、Boost算法和Logistic回归判别分析方法等，其中随机森林算法和支持向量机因具有更精密的特点在近几年成为研究热点。

2 影像组学在前列腺癌中的应用

2.1 肿瘤的诊断与鉴别诊断

影像组学在PCa的诊断及鉴别诊断中表现出重要优势。Li M等[10]收集了381例临床可疑PCa患者的数据资料和双参数MRI影像组学特征，建立了3个预测模型，结果显示影像组学模型和临床-影像组学联合模型的受试者工作特性的曲线下面积（area under curve，AUC）值均为0.98，对PCa的诊断效能均明显高于临床模型（AUC=0.79）。Qi Y等[11]建立多参数MRI图像影像组学模型，该模型可能对前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）水平在4～10 ng/mL的PCa患者有一定预测价值，并运用多元Logistic回归方法建立联合模型[包括影像组学特征、年龄、PSA值和前列腺影像报告和数据系统（prostate imaging reporting and data system，PI-RADS）评分]，它在训练集和验证集上的AUC值分别为0.956和0.933，比临床-影像组学模型多识别约18.4%阴性PCa患者，帮助临床减少不必要的活检。Merisaari H等[12]研究表明，前列腺MRI弥散加权成像（diffusionweighted imaging，DWI）的表面积体积比和角部探测器影像组学特征在PCa的定性中具有高代表性和重复性，能较好地对临床有意义和无意义的PCa进行分类。Bagher-Ebadian H等[13]提取多参数MRI T2加权成像（T2weighted imaging，T2WI）序列和表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）序列的影像组学信息与自适应模型相结合，在检测PCa患者前列腺内病变方面显示出高性能。Wildeboer RR等[14]通过机器学习将B型超声、剪切波弹性成像和对比增强超声的影像组学结合起来，通过随机森林算法来定位前列腺中恶性区域，结果显示多参数超声比单一超声模式显示出更高的PCa定位能力。Gong L等[15]经过特征选择发现多数的关键特征是纹理特征，如大面积低灰度强调、区域变异和簇状突起，这些特征可能反映了肿瘤的异质性和侵袭性；研究发现，基于双参数MRI的影像组学技术可以在术前无创性地识别高级别PCa，有助于PCa的个体化诊断。

2.2 肿瘤的格里森分级与侵袭性预测

格里森量表（Gleason score，GS）评分是PCa的组织学预后因素和治疗决策的依据，TRUS引导下活检往往会错估PCa的GS分级，而低度恶性（GS评分≤7）与高度恶性（GS评分>7）PCa治疗方案差异较大。近年来影像组学在研究PCa的GS分级预测上有一定进展。Toivonen J等[16]提取T2WI、高b值DWI和T2映射的影像组学特征来区分GS评分3+3和>3+3的前列腺肿瘤并进行验证，结果表明DWI纹理特征分析、单指数模型和峰度模型后处理及T2WI对PCa的GS评分具有较好的分类性能，研究显示基于灰度共生矩阵、Gabor变换和Zernike矩是最有效的纹理特征。影像组学方法还提供了一种非侵入性的解决方案，可以在基因水平上评估肿瘤生物学（例如侵袭性）。Osman SOS等[17]分析了342例PCa患者的CT影像组学特征，探讨其在PCa危险分层中的作用，结果显示所开发的分类器区分PCa低危险组和高危险组AUC值是0.96，区分低危险组和中危险组AUC值是1.00；区分GS 3+4和GS 4+3的AUC值为0.98，具有较高的特异度和灵敏度，证实了CT影像组学特征可以以非侵入性的方式预测PCa侵袭性。Liu B等[18]结合影像组学和机器学习分析原始动态增强MRI图像的第一和最强时相，联合分析显示其可以无创、准确和自动地预测PCa的侵袭性。Min X等[19]运用多参数MRI的影像组学特征鉴别临床有意义和无意义PCa，研究显示影像组学特征在训练队列中的AUC值、灵敏度和特异度分别为0.872、0.883和0.753，在测试队列中分别为0.823、0.841和0.727，差异均有显著统计学意义（P<0.01）。Cuocolo R等[20]从ADC图中提取了影像组学的形状特征，研究证实被定义为表面积与体积比的参数是PCa的强独立预测因子。Bleker J等[21]基于T2WI和DWI的影像组学方法，使用自动固定的感兴趣体积可以量化临床显著外周带PCa病变的表型，这是传统视觉评估在诊断临床显著外周带PCa病变方面的一个有价值的补充。早期、准确地检测有临床意义的PCa对于及时治疗和改善患者预后非常重要[22]。

2.3 肿瘤的骨转移评估

骨转移是PCa最常见的远处转移，预计骨转移瘤患者的存活期低于5年，因此提高预测骨转移的准确率是今后的发展目标。Wang Y等[23]研究显示基于多参数MRI的纹理特征是预测PCa骨转移的重要指标，而且f-PSA水平和GS评分结合基于MRI的纹理特征可以进一步提高预测性能。Acar E等[24]分析了75例既往诊断为PCa并有骨转移的患者治疗后的68Ga-PSMA PET/CT图像，对CT图像有PSMA表达的转移灶和无PSMA表达的完全反应的硬化灶进行纹理分析。结果显示，35个影像组学特征中有28个在两组之间有统计学意义，其中灰度区域长矩阵_短区高灰度级因子和基于直方图的峰度是鉴别转移性和完全反映硬化性病变的最重要参数。加权KNN方法因具有最高的精度和AUC，被选为最佳模型。Zhang W等[25]将多参数MRI图像的影像组学特征和独立的临床危险因素结合起来构建了影像组学诺模图用于预测新诊断的PCa患者的骨转移，结果显示所构建的诺模图在骨髓个体化预测中具有较大的临床应用潜力。

2.4 肿瘤的治疗效果及预后评价

影像组学在PCa的治疗及预后方面也显示出一定价值。Zhang G等[26]研究表明，基于MP-MRI的影像组学模型对PCa从活检到前列腺癌根治术（radical prostatectomy，RP）的升级有潜在的预测价值。结合影像组学特征、临床分期和从活检到RP时间的联合模型对PCa从活检到RP升级的预测优于临床模型和影像组学模型。Ma S等[27]研究表明，基于T2WI的PCa分期影像组学征象所构建的模型在训练数据集和验证数据集的AUC分别为0.906和0.821，显示了预测PCa包膜外扩散状态的特异概率的潜力，有助于术前对PCa患者的个体化预测。Brunese L等[28]提取PCa MRI影像组学形态特征Minor Axis Length、Majoraxis Length、Maximum2DDiameter Column、Maximum2DDiameter Slice，建立形式化模型用于预测手术治疗结果，取得了良好的效果。Bourbonne V等[29]回顾性选择复发风险高的PCa患者，从T2WI和ADC序列描绘的肿瘤中提取影像组学特征，结果显示ADC的一个特征[短区优势灰度级区域大小矩阵（short zone emphasis-grey level size zone matrix，SZEGLSZM）]在预测前列腺切除术后生化复发和无复发生存期表现较好，AUC=0.79，同时显示SZEGLSZM值越低，异质性肿瘤越多，对手术后处理方法有一定指导作用。

3 问题与展望

影像组学因其具有非侵入性及量化的研究特点而备受关注，但它是一个发展尚不完善的全新研究领域，因此还有许多关键科学问题有待进一步探索。第一，病例数据来源单一且病例数较少，设备选择及图像采集参数设置没有一个标准化的规范，很大程度地影响了研究结果。今后需要制定统一的标准来多中心合作研究，以提高研究结果的准确度。第二，ROI分割是影像组学研究过程中的关键步骤，目前图像分割方法参差不齐，手动分割受操作者主观影响较大且效率较低，今后需要实现全自动分割方法来提高精确度及操作效率。随着计算机技术、影像设备和大数据分析的不断进步与发展，未来影像组学可能成为医疗领域的重要发展方向，具有潜在的应用前景。