抗体-药物偶联物有望为造血干细胞移植提供新途径

据Persaud SP 2021年11月2日（JClin Invest，2021 Nov 2.doi：10.1172/JCI145501.）报道，美国华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员通过研究小鼠，开发出一种不需要放射治疗或化学治疗的造血干细胞移植方法。

对于难以治疗的白血病、淋巴瘤和其他血液病，造血干细胞移植是治疗的黄金标准。该方法涉及用供者的造血干细胞替换患者自身的造血干细胞，并在此过程中根除患者血液、淋巴结和骨髓中的癌细胞。但是许多患有这类致命血液病的患者太脆弱，无法接受造血干细胞移植。这是因为患者自身的造血干细胞首先必须被高强度化学治疗所摧毁，有时还必须在注入造血干细胞之前进行全身放射治疗。这种所谓的调理疗法（conditioning regimen）为即将注入的供者造血干细胞提供了空间，有助于清除残留在体内的癌细胞，并耗尽患者自身的免疫系统，使其无法攻击供者的造血干细胞。然而，这种调理疗法引起的毒性作用和免疫系统抑制，使患者处于感染、器官损伤和其他威胁生命的副作用的高风险中。

美国研究人员采取了免疫治疗方法，即利用化学治疗药物对细胞的毒性，将这些药物连接到靶向主要在骨髓造血干细胞表面上表达的特定蛋白的抗体上——抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC），将有针对性地消除骨髓中的造血干细胞与免疫调节药物相结合，从而阻止免疫系统排斥新注入的供者造血干细胞。通过这种新技术，小鼠成功接受了来自无亲缘关系小鼠供者的造血干细胞，没有出现危险的低血细胞计数，而传统治疗方案经常出现这一点。这些数据还表明，这种造血干细胞移植可以有效对抗白血病。

只有当这些与这些特定的蛋白结合时，它们才会被造血干细胞内化，从而导致ADC中携带的药物在细胞内释放，最终导致细胞死亡。研究人员使用蓖麻毒素衍生物saporin来携带药物，产生了两种不同的ADC，这两种ADC靶向造血干细胞表面上的两种特定蛋白，使它们对其他细胞类型造成损害的可能性降到最低。

为了阻止受者的免疫系统随后排斥供者的造血干细胞，研究人员使用称为Janus激酶（JAK）抑制剂的免疫抑制化合物治疗小鼠。主要使用治疗类风湿性关节炎的巴瑞替尼。结果发现，巴瑞替尼能阻止受者的免疫细胞，包括T细胞和自然杀伤细胞攻击供者的造血干细胞。

研究人员还发现，在常见的白血病小鼠模型中，这种新技术在供者免疫细胞攻击白血病细胞（即移植物抗白血病效应）和不攻击受者的健康组织（即一种称为移植物抗宿主病的危险情况）之间取得了平衡。小鼠没有出现移植物抗宿主病，因为所使用的免疫抑制药物阻止了它，这是该方法的另一个独特而显著的优势。

通过将ADC与JAK抑制剂相结合，能够在两种完全没有亲缘关系的小鼠品系之间实现成功的造血干细胞移植。跨越如此严格的免疫屏障实现成功移植，对于最终能够利用这种技术治疗白血病患者是很有希望的。这项新的研究为更安全的造血干细胞移植打开了大门，这意味着更多不同类型的白血病患者可能能够接受这种潜在的治愈性治疗，并且可能考虑将其作为其他对生命的威胁较小的疾病的治疗方法，如镰状细胞性贫血或其他遗传性疾病。