咳嗽反射调控机制的研究进展

王琳，桂沛君，谢瑛，郭利亚，吴春薇，陈宸

咳嗽反射（cough reflex，CR）是人体清除呼吸道内分泌物或异物的保护性反射动作，亦是机体重要的防御性反射，其刺激信号主要是通过迷走神经介导。机体神经末梢的咳嗽感受器广泛分布于气道、鼻部、咽喉，当气道咳嗽感受器受到刺激时，刺激信号通过迷走神经传导至脑干延髓孤束核，继而通过运动神经元传递至效应器（如膈肌、咽喉、胸部、腹肌群等），从而诱发机体产生咳嗽［1］。有研究表明，吸入性肺炎与CR敏感性下降相关［2］，隐匿性误吸发生风险与CR受损程度呈正相关［3］。另有研究表明，慢性难治性咳嗽患者CR敏感性明显增加［4］。因此，保持CR平衡对于维持机体健康至关重要。本文从周围神经和中枢神经角度就CR的调控机制进行综述，以期为咳嗽患者的治疗提供新思路。

1 CR的周围神经调控机制

1.1 周围神经传入纤维调控机制 CR起始于迷走传入神经纤维的激活，目前认为有两种不同亚型的迷走神经纤维激活可引起CR，其中一种为无髓鞘的C纤维伤害性感受器，其分布于气道黏膜表面及其周围，对多种吸入或局部产生的化学递质敏感，但对机械刺激和肺膨胀相对不敏感［5］。C纤维可被瞬时受体电位香草酸受体1（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）激活剂（如辣椒素）、缓激肽、瞬时受体电位锚蛋白1（transient receptor potential ankyrin 1，TRPA1）激活剂选择性激活，继而引起CR；而其他炎症递质、环境刺激物如前列腺素E2、臭氧、尼古丁、腺苷和5-羟色胺等也可在一定程度上选择性激活支气管肺C纤维，从而引发机体产生CR［1］。另一种为有髓鞘、机械敏感、对辣椒素不敏感的Aδ纤维-机械-痛感受器，又称为Widdicombe咳嗽受体［1，6］。Aδ纤维-机械-痛感受器主要分布于肺外气道，包括喉、气管、主支气管上皮下方，轴突传导速度为5 m/s，较C纤维（＜1 m/s）快，但较肺牵张感受器受体（≥15 m/s）慢。Aδ纤维-机械-痛感受器通常不表达TRPV1和TRPA1，对多数化学递质如辣椒素、异硫氰酸烯丙酯相对不敏感（低pH值除外），但对传递到黏膜表面的点状刺激物（如吸入的颗粒物）非常敏感。同时，Aδ纤维-机械-痛感受器对诱导气道平滑肌收缩和降低肺顺应性的各种刺激物、痉挛剂和药物完全无反应，包括乙酰胆碱、组胺、白三烯C4、P物质、神经激肽A、5-羟色胺、三磷酸腺苷（triphosadenine，ATP）、腺苷［5］，故通常认为其在介导对异物吸入和分泌物过多的保护性CR中起关键作用。A-δ纤维除具有Aδ纤维-机械-痛感受器外，还包括肺牵张感受器受体。肺牵张感受器受体分为快适应感受器（rapidly adapting receptors，RARs）和慢适应感受器（slowly adapting receptors，SARs）。目前针对肺牵张受体与CR之间的关系尚缺乏证据证实。

咳嗽受体的激活是CR的始动环节。根据CR受体分布部位的不同可分为外周咳嗽受体和中枢咳嗽受体，其中外周咳嗽受体广泛分布于气道、鼻部和咽喉，包括TRPV1、TRPA1、三磷酸腺苷门控阳离子通道亚型受体（如P2X3受体）等。TRPV1是一种非选择性阳离子通道蛋白，可表达于初级感觉神经元、肺平滑肌细胞、支气管和气管上皮细胞以及肺树突细胞，可被辣椒素［6］、酸（pH值≤5.9）、热（＞43 ℃）激活，也可以通过气道炎症和与咳嗽相关的递质如缓激肽、前列腺素E2间接激活，从而引发CR［7］。虽然TRPV1主要激活C纤维，但也有研究表明TRPV1可直接或间接激活A-δ纤维［8］。通过反复吸入柠檬酸建立的慢性咳嗽豚鼠模型研究发现，CR敏感性升高与TRPV1激活密切相关［9］。有研究表明，慢性咳嗽患者气道感觉神经中的TRPV1表达增加［10］，提示阻断TRPV1表达可能对治疗慢性难治性咳嗽有效。SB-705498和XEN-D0501属于TRPV1拮抗剂。研究发现，应用SB-705498或XEN-D0501治疗均可降低慢性难治性咳嗽患者对辣椒素的敏感性，但并不能有效降低患者的咳嗽频率［11］。此外，TRPV1拮抗剂存在体温调节障碍、对热痛觉不敏感等不良反应，因此TRPV1拮抗剂的疗效及安全性有待进一步研究。

TRPA1与TRPV1一样，均属于瞬时受体电位家族成员。除化学刺激外，低温、天然产物（如肉桂醛和异硫氰酸烯丙酯）、氧化应激产物和环境刺激物（如臭氧）均可激活TRPA1［6］。内源性的咳嗽激活剂如缓激肽、前列腺素E2亦可激活TRPA1。现有证据表明，TRPA1通道可能激活C纤维及表达TRPA1的气道上皮细胞、平滑肌细胞，但不能激活A-δ纤维［6］。动物实验表明，选择性TRPA1拮抗剂GRC17536可以抑制柠檬酸诱导的豚鼠咳嗽［12］。但TRPA1拮抗剂是否可以作为治疗慢性难治性咳嗽患者的潜在镇咳药物仍有待进一步研究。

P2X3受体属于嘌呤能P2受体家族中的同源三聚体离子通道受体，嘌呤能P2受体家族包括P2X（配体•门控离子通道受体）及P2Y（G-蛋白耦联受体）家族受体。P2X3受体主要存在于迷走传入神经C纤维上，与咳嗽密切相关［13］。在病理情况下，细胞外ATP可激活位于C纤维、A-δ纤维上的P2X2/3受体（异源三聚体），从而刺激肺内迷走神经传入末梢，导致局部神经源性炎症递质释放、支气管收缩及发生CR，故选择性P2X3受体拮抗剂可用于治疗不明原因的难治性慢性咳嗽。吉法吡酯是一种P2X3受体拮抗剂，一项Ⅱ期随机安慰剂对照试验发现，慢性咳嗽患者口服100 mg吉法吡酯可明显降低ATP诱发CR的敏感性，但未观察吉法吡酯对辣椒素和柠檬酸激发CR敏感性的抑制效果，表明吉法吡酯可能仅抑制P2X3受体［14］。另有研究探讨了吉法吡酯降低咳嗽频率的有效剂量，口服50 mg（2次/d）仍可降低慢性难治性咳嗽患者的咳嗽频率［15］。味觉障碍是吉法吡酯最常见的不良反应，可能与P2X2/3受体在味蕾与味觉神经间信号传导中的作用有关［14］。对P2X3异源三聚体具有更高选择性的新型P2X3受体拮抗剂在进一步研发中。也有研究发现，吉法吡酯对每日咳嗽频率较低患者的疗效欠佳［16］，提示ATP-P2X通路可能是慢性难治性咳嗽患者发病机制之一，不同患者的咳嗽机制可能不同，需要根据不同患者的临床特征预测其潜在的发病机制并选择最佳治疗方案。

1.2 周围神经的其他调控机制 KANEZAKI等［17］进行了一项临床试验，试验组使用手持小风扇作用于三叉神经第二支和第三支所对应的面部区域，对面部进行降温；对照组则使用小风扇对手背进行降温，结果发现试验组CR阈值增加。KASHIWAZAKI等［18］为明确机械震动刺激颈部气管是否影响CR，试验组使用震动的音叉作用于颈部气管，结果发现，音叉震动颈部气管会增加CR阈值，有效降低CR敏感性。综上可见，刺激周围神经也可对CR产生调控作用。

2 CR的中枢神经调控机制

2.1 中枢神经调控机制 在出现咳嗽动作前，人体通常会产生一种想要咳嗽的感觉，即咳嗽冲动［19］。咳嗽冲动参与构成大脑的动机系统，介导对气道刺激的认知反应。人体在睡眠和全身麻醉状态下，CR的敏感性会下降［20-21］。研究表明，吸入性肺炎患者CR阈值升高，同时伴有较低的咳嗽冲动［22］，而咳嗽冲动的强度与咳嗽次数、咳嗽强度呈正相关［23］。不同人群CR与咳嗽冲动的敏感性可能不同。研究表明，与男性相比，女性CR及其伴随的咳嗽冲动的敏感性均较高［24］；吸烟者较不吸烟者CR及其咳嗽冲动的敏感性均降低［25］；老年人较年轻人咳嗽冲动敏感性降低［26］。路易体痴呆、帕金森病患者CR的敏感性均降低［27-28］，而慢性咳嗽患者CR和咳嗽冲动的敏感性高［29］。综上可见，CR受来自大脑皮质水平咳嗽冲动的调节，咳嗽冲动敏感性升高或降低影响CR的敏感性。

研究发现，当健康个体被诱发产生咳嗽冲动时，其功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）显示部分大脑区域被激活，包括岛叶皮质、前扣带回皮质、初级感觉皮质、眶额皮质、辅助运动区和小脑［30］。不同大脑区域的激活与气道刺激产生的感觉信息的编码处理有关，包括对刺激强度的评估、空间位置的分辨以及咳嗽动作的调节，初级感觉皮质主要负责编码咳嗽冲动强度，岛叶皮质主要编码气道感觉输入的大小，前额叶和后顶叶皮质负责编码气道刺激部位的空间定位［31］。ANDO等［29］研究表明，与健康对照组相比，慢性咳嗽患者在吸入辣椒素期间表现出较高的咳嗽冲动敏感性，这与已知参与下行伤害性感受控制的中脑区域（主要包括楔形核、导水管周围灰质和中缝背侧）活动增多有关；此外，慢性咳嗽患者主要表现为难以控制的咳嗽症状，与背内侧前额叶皮质和前中扣带回皮质的活动减少有关。安慰剂镇咳疗法能够降低受试者的咳嗽冲动，在机体咳嗽冲动下降时，fMRI可观察到其大脑右侧背外侧前额叶皮质的额中回区域被激活，其激活程度与咳嗽冲动下降程度相关，推测右侧背外侧前额叶皮质区域可能在咳嗽冲动抑制过程中发挥着重要作用［32］。关于CR中枢调控机制的现有研究大多为观察性研究，即在机体咳嗽冲动发生变化时，不同大脑区域的活动相应地增多或减少，但具体的中枢调控机制目前尚不明确。因此，大脑皮质是如何调控CR、咳嗽超敏反应是否与大脑中的感觉表征变化一致仍需进一步深入研究。

2.2 中枢神经的其他调控机制 与周围神经调控咳嗽的复杂性相比，调节咳嗽传入神经的中枢突触递质相对简单。在动物和人类的CR通路中仅鉴定出两种兴奋性递质——谷氨酸、神经激肽。研究表明，谷氨酸受体拮抗剂（如右美沙芬）和神经激肽受体拮抗剂可抑制CR，并可对几种不同的咳嗽刺激物做出反应［33］。目前，通过直接调控大脑皮质影响CR的研究较少。EBIHARA等［34］为明确嗅觉刺激对吞咽运动和CR的影响，对脑卒中患者进行黑胡椒油嗅觉刺激干预，即患者在每餐前用鼻吸入1 min黑胡椒油，共吸入30 d，结果发现其眶额皮质和岛叶皮质的脑血流量增加，反射性吞咽运动得以改善；虽然CR未发生明显变化，但CR与吞咽运动反射的皮质调控存在重叠区域，为未来通过中枢调控机制来调节CR和咳嗽冲动提供了新思路。

3 小结

CR是人体的一种防御性反射，在清除气道异物及分泌物方面发挥着重要作用。CR不仅受脑干水平的调节，大脑中枢在CR的调控过程中也发挥着重要作用。针对CR，目前周围神经潜在的调控靶点包括TRPV1、TRPA1及P2X3受体，而关于中枢神经潜在的调控靶点尚不明确。

作者贡献：王琳、桂沛君进行文章的构思与设计，撰写及修订论文，负责文章的质量控制及审校；谢瑛进行文章的可行性分析；王琳、桂沛君、郭利亚、吴春薇、陈宸进行文献/资料收集、整理；桂沛君对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。