相关信号通路在IgA肾病发病机制中的研究进展

郑 雪，张守琳，王致磊，邹 迪，王银萍

(1. 长春中医药大学中医学院，吉林 长春 130117；2. 长春中医药大学附属医院，吉林 长春 130021)

IgA肾病是由法国人Berger等[1]于1968年命名的在肾小球系膜区沉积有以IgA为主的免疫复合物的一种特殊免疫类型的原发性肾小球疾病[1]。IgA肾病是目前世界以及我国范围内最常见的一种疾病，仍呈上升趋势。大多数IgA肾病患者临床表现及预后差异明显，部分患者将进入终末期肾病。肾小球硬化、肾小管萎缩及肾间质纤维化是影响IgA肾病进展及预后的重要影响因子[2]，信号通路激活参与IgA肾病病变过程并扮演重要角色。以下基于信号通路在IgA肾病发病及治疗中作用进行归纳，以期对IgA肾病深入挖掘提供真实有效的依据。

1 Notch信号通路

DSL蛋白与Notch受体，同细胞内效应分子CSL共同组成Notch 信号通路。DSL蛋白主要包括Jagged 1、Jagged2、Dll1以及Dll3-4，与Notch受体结合激活该通路。Notch对组织修复和损伤具有双重促进作用。Notch激活蛋白激酶信号通路，出现转化生长因子-β1与Smad3磷酸化，并高表达人α平滑肌肌动蛋白，肌动蛋白聚合，细胞骨架重新组合，精准的调控邻近细胞间分化及凋亡等信息的准确传递，与组织纤维化密切相关。研究发现Notch信号转导通路参与IgA肾病肾小管萎缩、肾组织纤维化，诱导EMT与TIF[3]。IgA肾病患者肾组织Notchl、Jaggedl及血清中PDGF、Col-I表达与肾间质纤维化正相关，IgA肾病与Notch信号通路激活相关[4]。黄葵总黄酮能抑制该通路的激活与p-Smad3蛋白的表达，改善肾小球肿大[5]。

2 TGF-β1/Smad信号通路

TGF-β1是导致机体组织受到损伤后出现细胞增生及纤维化最重要的细胞因子之一,可以通过增加GLIga的转录从而调控向IgA的转换[6]。Smads家族包括Smad1-Smad7，分为受体调节型Smads(R-Smads)即Smad1-3，共用介质Smads (Co-Smads)即Smad4，抑制性Smads(I-Smads )即Smad6、Smad7。在TGF-β1刺激下，受体调节型Smads与活化的TGF-β1型受体结合，磷酸化并解离，再与细胞内的共用介质Smads结合形成低聚体复合物并转移至细胞核内，促进细胞外基质合成及纤维化发生。抑制性Smad7可以通过抑制TGF-β1型受体对受体调节型Smads的磷酸化，增加TGF-β1型受体降解达到抑制TGF-β信号传导的作用[7]。研究发现TGF-β1/Smad信号通路在IgA肾病患者体内被激活，尿液中的TGF-β1、Smads2与尿蛋白定量正相关[8]。大黄酸通过对IgA肾病该信号通路的调控，导致细胞外基质的沉积减少，减轻肾间质纤维化[9]。复方仙草颗粒导致IgA肾病大鼠体内Smad2蛋白低表达，Smad7蛋白高表达，抑制TGF-β1的过度表达，减缓肾小球硬化，疗效接近蒙诺[10]。

3 JAK/STAT信号通路

Janus激酶/信号传导和转录活化子信号通路具有信号传导以及基因转录活化子蛋白的功能。JAKs家族是由JAK1-JAK3与Tyk2构成，STATs家族由STAT1-STAT4、STAT5a、STAT5b以及STAT6蛋白组成。下游信号蛋白分子STAT由于JAK激酶的激活而被活化，并结合在所识别的受体分子的磷酸化位点上形成JAK/STAT复合体，JAK磷酸化并解离STAT，二聚体化后转移至细胞核内控制有关蛋白表达，激活凋亡因子等。JAK/STAT6信号转导通路通过激活的STAT6启动Th2细胞基因转录，诱导Th0细胞向Th2细胞分化，起到调节Th2细胞增殖与分化、T细胞的发育以及Th1/Th2平衡的重要作用[11]。激活的JAK/STAT信号通路参与肾小管上皮细胞分化为间质细胞及肾小管间质纤维化。研究表明JAK/STAT信号通路影响CD4+T淋巴细胞分化[12]，IgA肾病发病机制与CD4+T细胞亚群失调以及该信号通路表达失衡相关，CD4+T淋巴细胞因子可能成为监测本病的无创性生物标志物[13]。PDGF-D可能通过激活JAK/STAT信号通路参与IgA肾病，雷帕霉素能够抑制该途径在系膜细胞中的活化，起到保护肾脏的作用，因此雷帕霉素可能成为治疗该病的有效药，PDGF-D中和抗体、PDGF-D受体拮抗剂等JAK/STAT信号通路抑制剂有望成为IgA肾病治疗新途径[14]。橙皮苷通过对抗氧化能力的提高，降低IgA肾病大鼠JAK/STAT信号通路中STAT3蛋白表达，改善肾功能[15]。

4 PI3K/AKT/mTOR通路

磷脂酰肌醇3激酶/丝氨酸-苏氨酸激酶/mTOR信号通路中的mTOR由mTORC1和mTORC2复合物组成[16]，与细胞转录、能量代谢、相关炎性因子活化相关。生长激素信号通路激活磷脂酰肌醇3激酶，AKT通过抑制TSC2而激活mTOR，PI3K/AKT/mTOR通路激活后引起下游信号蛋白如p74s6K和RPS6的活化，导致肾小球系膜细胞，肾小管与集合管上皮细胞等细胞外基质沉积，肾成纤维细胞活化、肾间质纤维化。有研究表明mTOR下游信号蛋白pS6、p-4EBP1主要在IgA肾病大鼠壁层上皮细胞、肾小球足细胞集中表达，益气化瘀清热方及其拆方可通过抑制mTOR信号通路来治疗IgA肾病[17]。水蛭可抑制IgA肾病PI3K/AKT/mTOR通路，减轻肾小球系膜细胞增生，抑制肾纤维化[18]。雷帕霉素作为mTOR抑制剂，早期小剂量应用可以有效抑制肾小球系膜细胞增殖及细胞外基质分泌，减少IgA沉积，降低IgA肾病大鼠肾损伤[19]。

5 TLR4/MyD88/NF-κB通路

Toll样受体在黏膜和机体发生先天性免疫和适应性免疫之间扮演者重要的角色[20]。与黏膜免疫密切相关的TLR4被活化后有两条TLR传导途径，分别是由MyD88衔接蛋白介导的MyD88信号通路和非依赖性MyD88信号通路。黏膜屏障受损导致外源性抗原与抗原提成细胞表面的Toll样受体结合形成TLR配体，与衔接蛋白MyD88结合，激活转录因子NF-κB，通路激活后导致肾实质细胞以及相关免疫细胞活化，释放大量细胞因子及炎性介质如IL-6、TNF-α、TGF-β，释放的炎性细胞因子又可以激活NF-κB，形成反馈机制，最终破坏肾小球系膜细胞，损伤肾小管间质，加快肾小球硬化及纤维化，导致IgA肾病。研究表明TLR4/MyD88 信号通路诱导TGF-β1刺激肠腔中黏膜分泌大量IgA1循环入血，糖基化异常的IgA1及炎症因子的产生导致IgA肾病形成，黏膜方可以有效抑制该通路表达[21]。芪蓟肾康颗粒总黄酮通过抑制丝裂原活化蛋白激酶和NF-κB两条信号通路，减少IgA肾病细胞外基质积聚，延缓肾小球疾病的发展[22]。大黄酚通过调节IgA肾病TLR4/NF-κBP65信号通路，减轻肾损伤，对IgA肾病大鼠肾脏起保护作用[23]。

6 RA/RAR信号通路

维甲酸(RA)又称视黄醛，免疫调节作用与浓度、种类、所识别靶细胞的类型及环境相关[24]。维甲酸受体包括RARs和RXRs两类受体，每类受体有α、β、γ三种亚型， RARα在细胞分化中具有关键作用。RA与特异性RAR结合，维甲酸受体核转位，其转录活性因此被激发，诱导肠道等相关淋巴组织中B淋巴细胞转化为浆细胞并分泌IgA。研究发现RA/RARα信号通路在IgA肾病患者腭扁桃体中处于激活状态， RA/RARα与IgA肾病患者IgA1水平、主要临床指标存在相关性，可能该通路通过导致IgA1的过多形成而参与IgA肾病[25]。

7 TIM-1信号通路

T细胞免疫球蛋白及黏蛋白域蛋白包括TIM1～TIM8共8个成员，其中TIM1、TIM3以及TIM4存在于人类的TIM基因家族。研究发现Th2细胞可以诱导B淋巴细胞分泌IgA，Th1/Th2细胞免疫反应失衡即Th1/Th2平衡向Th2偏倚是IgA肾病重要发病机制之一[26]，而TIM基因家族中的TIM1可以诱导和调节Th2免疫反应，TIM4影响Th1/Th2细胞之间的平衡，TIM1信号通路可以调控Th2优势反应。研究表明下调TLR4等表达可阻断该通路表达，延缓IgA肾病进程[27-28]。

8 Wnt/β-catenin 信号通路

Wnt蛋白家族与Dsh 蛋白，同β-连环蛋白(β-catenin)等组成Wnt/β-catenin 信号通路，影响细胞迁移、凋亡。β-catenin与DNA结合蛋白结合，激活Wnt/β-catenin 信号通路，导致 MMP-7、Snail等与纤维化相关靶基因的转录和表达[29]，信号通路的关键酶是GSK-3β。Wnt信号通路影响肾脏纤维化，参与多种肾脏疾病，包括缺血性肾损伤、肾小球疾病、糖尿病肾病等[30]。 研究发现IgA肾病患者肾组织中β-catenin、snail表达与肾小管间质病变严重程度呈负相关，MMP-7、α-SMA表达与肾小管间质病变的严重程度一致，Wnt/β-catenin通路激活与相关靶基因表达与IgA肾病相关[31]。一项研究表明miRNA-26a 通过对IgA肾病GSK-3β靶向调控，参与肾脏纤维化[32]。

9 ERK通路

胞外信号调节激酶属于丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族中重要成员，包括ERK1-ERK5。该通路又称为p42/p44MAPK信号通路，由丝裂原活化的蛋白2激酶、蛋白3激酶以及细胞外信号调节激酶共同组成[33]，参与细胞膜与核之间信号传递，在抑制Ang-Ⅱ导致肾小球系膜细胞增殖中具有调节作用。Ras/Raf/MEK/ERK是该通路激活的主要途径，活化的小G蛋白通过与丝裂原活化的蛋白激酶相结合而激活MEK，促使ERK磷酸化成为pERK1/2，调控相关细胞因子转录和表达，参与ECM沉积及肾小球硬化过程[34]。研究表明与正常人血清IgA1相比，IgA肾病患者血清IgA1更能促使正常人肾小球系膜细胞ERK信号发生磷酸化，导致细胞增殖，因此可以通过阻断ERK信号通路达到抑制aIgA对肾小球系膜细胞增殖的诱导作用[35]。“补、清、消肾络”法的茂蓟肾康汤可以有效抑制IgA肾病小鼠体内pERK 1/2活化，抑制ERK信号转导通路激活，减少下游NF-κB、MCP-1炎症因子的表达，从而达到减轻肾小球硬化，保护肾脏的作用，为中医药治疗IgA肾病提供多靶点及依据[36]。

10 结语与展望

目前IgA肾病病理以及病理生理学方面的研究取得重要研究进展，多种相关信号通路激活，细胞因子转录活化，一系列免疫反应发生。但是IgA肾病发病机制尚未完全阐明，患者临床表现以及预后差异大，仍无特效治疗药。因此作为医疗工作者，我们仍然肩负着积极探索挖掘并阐明IgA肾病发病机制，寻求有效治疗措施的重要历史使命。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。