肿瘤标志物与结缔组织病相关间质性肺病的相关性

杨刘敏 马天罡 吕雪娇 任锦

(吉林大学第二医院呼吸与危重症医学科，吉林 长春 130041)

间质性肺病(ILD)是一组主要累及肺泡及周围组织和肺间质,以慢性炎症及间质纤维化为主，具有相似的影像学、病理学和临床表现特点的肺脏薄壁组织炎症性疾病。目前ILD的分类采用2002年美国胸科学会(ATS)和欧洲呼吸学会(ERS)推荐的分类方法〔1〕。其中，结缔组织病(CTD)是继发性ILD的首要基础疾病。CTD相关的ILD(CTD-ILD)患者多为老年人，有报道证实年龄较大、吸烟暴露等是CTD患者并发ILD的已知危险因素〔2〕。由于老年患者的机体免疫力低下、易并发感染及治疗药物副作用等因素，导致随着年龄增加，CTD-ILD患者的急性加重次数、疾病严重程度、住院率和死亡率等也明显升高〔3,4〕。同时，有研究表明CTD-ILD患者的直接医疗保健，老年护理和间接成本明显高于CTD不伴ILD患者，严重增加了医疗资源消耗、个人及社会经济负担〔5,6〕。目前CTD-ILD的发病率及死亡率较高，且治疗措施有限，因此早期诊断、尽早干预对改善患者预后、提高患者生活质量、减轻家庭及社会负担意义重大。CTD-ILD具有发病隐匿、临床表现缺乏特异性、发病率高等特点，诊治难度大，仅根据临床征象很难诊断，需结合多种相关辅助检查。目前临床上诊断CTD-ILD主要依靠高分辨率(HR)CT、肺活检和肺功能检测等。

近年来，随着免疫学和分子生物学技术的发展，新发现的一类与细胞生长和增殖有关，且能客观反映疾病发生、发展状况的生化指标被称为生物标志物。对于帮助临床医生早期诊断疾病具有明显的优势。肿瘤细胞本身合成和释放的某些生物性物质，或机体对肿瘤细胞反应而产生的物质，根据它们的生物化学或免疫特征，体液中具有定性或定量变化的物质(不包括来自肿瘤患者的物质和组织)被称为肿瘤生物标志物〔7〕。然而，现实中并不存在绝对理想的肿瘤标志物。目前常见的肿瘤标志物中，它们不仅存在于恶性肿瘤中，而且在良性肿瘤、炎症、甚至正常组织中也存在。

目前，多数研究发现在特发性肺间质纤维化(IPF)〔8～11〕中也存在血清肿瘤标志物升高现象，并且这些患者不存在恶性肿瘤病史依据。也有文献证实肿瘤标志物水平与疾病严重程度(比如肺功能指标、肺纤维化程度等)及预后相关〔8,10〕。IPF患者的病理特点是肺泡上皮细胞凋亡、成纤维细胞的增殖和细胞外基质蛋白的沉积〔12,13〕。肿瘤患者的病理特点是肿瘤细胞的持续恶性增殖。这说明在IPF和肿瘤的病理特征之间存在一定的相似性。虽然大多数ILD的病因仍不明确，但不论是何种原因所致的ILD，其病理特征均是肺成纤维细胞的异常或恶性增殖。而且CTD所致的ILD与特发性ILD的组织病理学和放射学特征也是相同的〔1,14,15〕。另外，在临床工作中，尼达尼布常作为IPF患者的一线用药，实际上，它目前不仅被批准用于抗肿瘤治疗〔16〕，还被用于治疗系统性硬化症(SSc)-ILD患者〔17〕。这些说明CTD-ILD与肿瘤的病理特征也有一定的相似性，进而造成CTD-ILD患者肿瘤标志物水平的异常升高。本文就CTD-ILD与血清肿瘤标志物水平的相关性研究进行论述。

1 CTD-ILD与肿瘤标志物

CTD是一组被定义为以自身免疫介导的器官损伤和循环自身抗体为特征的自身免疫性多系统疾病〔15〕，侵犯全身结缔组织，可累及多种脏器。常见的CTD包括系统性红斑狼疮(SLE)、SSc、特发性炎性肌病(IIM)、干燥综合征(SS)和类风湿关节炎(RA)等。这些弥漫性CTD都可累及肺间质，导致弥漫性肺泡及其毛细血管功能单位的丧失,严重影响患者的生活及生存。目前CTD-ILD的发病机制还不完全清楚,有研究认为与遗传和环境因素引发的免疫失调/炎症及随后的纤维化关系密切〔18〕。CTD-ILD患者与肿瘤患者的病理特征具有一定的相似性。在临床工作及研究〔19〕中，我们发现CTD-ILD患者中出现多种肿瘤标志物水平升高，这是一种很常见的现象，如癌胚抗原(CEA)、CA125、CA15-3、CA19-9、细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)等。肿瘤标志物水平的升高与CTD-ILD发生、严重程度及预后密切相关。以下将分别详述各肿瘤标志物在CTD-ILD的表达情况及意义。

2 CA15-3

CA15-3 又称为多肽性上皮黏蛋白(PEM)，是巨大黏液素样糖蛋白上的一个抗原决定簇，该糖蛋白为MUC1黏蛋白的产物。MUC1黏蛋白可以抑制上皮细胞之间的细胞黏附，具有降低恶性细胞对细胞毒性T细胞的敏感性的免疫调节作用，与成纤维细胞因子产生作用，促进成纤维细胞增殖〔20〕。CA15-3一般不出现在血液循环中，而血清CA15-3水平升高可能与上皮细胞产物病理性泄漏到血液循环中有关〔21〕。在临床工作中，我们观察到CTD患者并发ILD时血清CA15-3水平升高，这可能与肺间质损伤、肺纤维化程度有关。研究发现当RA〔22,23〕、原发性SS(pSS)〔24〕、SSc〔25～27〕、皮肤炎(DM)/多发性肌炎(PM)〔28～30〕患者并发ILD时，其CA15-3水平明显高于不伴ILD的患者，这说明在CTD患者中，具有高水平CA15-3的患者发生ILD的风险增加。Shi等〔24〕发现高水平的CA15-3不仅是pSS患者并发ILD的危险因素之一，还发现单独使用CA15-3对pSS-ILD患者的诊断价值并不比单独或组合的其他肿瘤标志物弱，甚至更高。这充分体现了高水平的CA15-3对pSS患者并发ILD具有较高的诊断价值。相关研究〔25～27〕发现，在SSc患者中血清CA15-3水平与患者的肺部损害程度密切相关。并且De Luca等〔27〕也发现SSc-ILD患者的血清CA15-3水平与用力肺活量(FVC)呈负相关，与肺泡和间质评分直接相关。这些研究表明CA15-3水平对评估SSc患者并发ILD严重程度具有重要意义。总之，CA15-3水平在pSS患者并发ILD的诊断、评估SSc患者并发ILD的疾病严重程度方面具有重要的临床意义。综上所述，血清CA15-3水平升高提示pSS患者并发ILD的可能性大；并且其与FVC指标联合可评估SSc并发ILD患者的疾病严重程度。

3 CEA

CEA是一种富含多糖的蛋白复合物，分子量较大，是1965年由Gold和Freedman首次从人类结直肠癌(CRC)组织中分离出来〔31〕。CEA是免疫球蛋白大家庭中的一员，有参与调节细胞进展、细胞识别和细胞黏附的糖蛋白的作用〔32〕。CEA是一种广谱性肿瘤标志物，可在多种肿瘤中表达，脏器特异性低，可存在于胎儿和成人的结肠黏膜、肺及乳腺中。CEA在终末肺泡腔中存在鳞状化生、上皮分层及不典型增生这些区域的上皮细胞有着高表达现象〔10〕。近年来，研究发现在pSS〔24〕、SSc〔27〕、DM/PM〔28,33〕患者中，并发ILD患者的CEA水平明显高于无ILD患者。Shi等〔24〕发现pSS-ILD患者血清中的CEA水平明显高于不伴ILD的pSS患者，并且与pSS患者是否为疾病活动期无关。结合上文可总结出高水平的CA15-3和CEA可增加pSS患者发生ILD的风险，对pSS患者伴发ILD的诊断具有重要意义。De Luca等〔27〕研究发现CEA水平与SSc-ILD患者的FVC负相关，并且与肺泡和间质评分直接相关。这说明当CA15-3和CEA水平共同升高时，对于评价SSc-ILD疾病的严重程度表现出良好的灵敏度。另外，在DM-ILD患者中，Wang等〔28〕发现CEA与CA15-3可评估患者的疾病严重程度，并且血清CEA水平高的患者，其死亡率更高。这些说明高水平的CEA和CA15-3对CTD-ILD的疾病诊断和评估严重程度有重要作用，但却缺乏特异性。另外也证明了DM-ILD患者的CEA水平越高，其死亡风险越大。

4 CA125

CA125为一种高度糖基化的蛋白质，于1981年首次被鉴定为卵巢癌抗原〔34〕，存在于上皮性卵巢癌组织及病人的血清中。CA125具有影响细胞间相互识别、黏着的作用，在胎儿体腔上皮分泌物及羊水中及成人的输卵管、子宫和宫颈内膜也可发现CA125。CA125在卵巢癌诊断方面的敏感性和特异性差，其他生理或病理疾病(如月经、妊娠、子宫内膜异位症和腹膜炎症性疾病)也可致CA125水平升高〔35〕。另外，CA125在气管、支气管上皮及腺体和胸膜间皮细胞受到炎症刺激时明显升高。研究发现，当RA〔22,23,36〕、pSS〔24〕、DM/PM〔28,29〕患者并发ILD时，血清CA125的水平明显高于不伴ILD患者。另外，Wang等〔22〕还通过Logistic回归分析显示较高水平的CA125是RA患者发生ILD危险因素。Wang等〔28〕和杨源等〔29〕研究发现在DM/PM患者并发ILD时，均存在血清CA125、CA15-3水平升高的征象。说明当血清CA125、CA15-3水平同时升高时，提示DM/PM患者发生ILD的可能性大，具有较高的灵敏度。

5 CA19-9

CA19-9是一种含有在糖蛋白和糖脂中发现的聚糖抗原的唾液酸，属于唾液酸化Lewis血型抗原，使用单克隆抗体测量的血清CA199水平升高已被用作胰腺癌的诊断或预后生物标志物〔37,38〕。在正常人唾液腺、前列腺、胰腺、乳腺、胃、胆管、胆囊、支气管的上皮细胞存在微量CA19-9。有研究结果表明，血清CA19-9水平不仅在胰腺和其他癌症患者中升高，而且在非癌症疾病中如肺纤维化等疾病也明显升高〔39〕。在临床工作中，我们也发现CTD患者出现肺部受累时，CA19-9水平升高。有文献证实，在RA〔22,23,36〕、DM/PM〔28〕、SSc〔27〕患者出现ILD时其CA19-9水平升高。Zheng等〔36〕发现，RA患者并发ILD时CA19-9水平不仅明显升高，且其水平在无ILD的RA患者和健康者之间没有显著差异。当CA15-3、CA125、CA19-9同时升高时，RA患者发生ILD的可能性大，对RA患者并发ILD的诊断具有重要意义。

6 CYFRA21-1

CYFRA21-1是角蛋白CK19的可溶性片段，是一类构成细胞骨架的中间丝状物，可在肿瘤细胞坏死溶解时大量释放入血，进而被检测到。但CYFRA21-1是非器官特异性肿瘤标志物，其主要分布于富含上皮细胞的组织或器官，如肺、乳腺、膀胱、肠道、子宫等，当这些组织发生恶变时，血液中的CYFRA21-1水平可见升高。近年来，发现在非恶性肿瘤疾病中也有CYFRA21-1升高的情况。研究〔29,40,41〕发现，在DM/PM患者并发ILD时，CYFRA21-1水平明显高于不伴ILD患者。这说明，CYFRA21-1在CTD-ILD的诊断方面具有一定作用。

综上所述，血清肿瘤标志物检测可能对CTD所致ILD的早期诊断，评估疾病严重程度及预测疾病预后有指导作用。在评估病情时，往往需要综合多种肿瘤标志物的水平进行评估，如在DM/PM患者发生ILD时，患者多数出现CA125、CA15-3水平共同升高，另外其CEA和CA15-3水平与疾病严重程度密切相关，并且CEA水平越高，患者死亡率也随之升高。SSc-ILD患者的血清CEA和CA15-3水平明显升高，并且与FVC指标联合时对评估疾病严重程度有重要意义。当pSS患者的血清CA15-3和CEA水平明显升高时，提示其并发ILD的风险升高；在RA-ILD患者中可发现血清CA15-3、CA125、CA19-9三者水平同时升高。除此之外，还可结合肺功能、风湿免疫特异性抗体指标等共同判定病情的预后及进展情况，从而指导临床治疗。

在临床工作中，理想的生物标志物应具有高度的特异性，敏感性和预测性。尽管这些研究报道了血清肿瘤标志物对CTD-ILD的诊断、评估严重程度等方面具有潜在价值，但仍存在与肿瘤标志物研究相关的问题尚未解决：①这些肿瘤标志物在CTD-ILD中产生的具体机制仍不清楚。ILD的主要发病机制可能与持续损伤，过度修复，上皮细胞凋亡和成纤维细胞病灶的形成有关。ILD的病理特征以成纤维细胞的异常增殖为主，与肿瘤的病理具有相似性。另外，据报道，CA125、CA153和CEA等反映了上皮细胞的增殖和分泌，这可能为解释ILD患者肿瘤标志物水平升高的原因提供新证据〔42〕。②目前还没有专门定义的生物标志物来预测CTD患者ILD疾病的发生、发展。单项或多项肿瘤标志物联合时对不同类型CTD并发ILD的诊断、评估严重程度等方面显现出较高的灵敏度，但其特异性较差，因此，在诊断不同类型CTD-ILD时仍需结合患者的症状、体征、其余检查和检验结果。对于CTD-ILD患者的生物标志物研究仍需继续。③相关研究样本量小，单中心，缺乏大规模，多中心的样本数据支持，并且未对临床验证进行有效的随访。因此，未来关注点仍需进行更多的研究和实验来进一步客观地评估肿瘤标志物的临床价值。