基于肠道微生态从脾论治再生障碍性贫血研究进展

周 琪，毛夏丽，魏 同，席亚明

兰州大学/兰州大学第一医院，甘肃 兰州 730000

再生障碍性贫血（aplastic anaemia，AA）是一种由获得性免疫反应介导的，以骨髓造血功能衰竭和外周全血细胞减少致贫血、出血和感染为特征而无异常细胞浸润或骨髓纤维化的证候［1］。根据骨髓衰竭程度分为重型和非重型再障，根据病程缓急分为急性和慢性AA。中医学理论将AA归为“虚劳”“髓枯”“血虚”“血痨”“血枯”等证，现代中医则将其命名为“髓劳”，病变主要在骨髓，且涉及脾、肾、肝［2］，其病因病机归根为脾肾亏虚，健脾补肾为治疗慢性AA 的根本大法［3］。对AA 采用中药治疗可以减少并发症和西药的不良反应，提高疗效和改善预后［4］。

“脾”居中焦，是气血生化之源，后天之本，有运化水谷产生精微之功效，脾与机体的营养代谢和免疫等多种功能密不可分。肠道菌群对人体代谢和免疫、生殖和发育、心理和行为、疾病和健康具有重要影响，最新研究发现肠道菌群促进造血。近年研究表明，肠道菌群与中医脾二者之间紧密联系，而脾虚证的发生发展与机体肠道菌群失调相关。调节肠道微生态可防治多种疾病。从脾调理五脏六腑进而防治疾病，其机理与调节肠道微生态相似。本文从肠道微生态、中医病因病机的角度，探讨从“脾”论治AA。

1 肠道微生态与中医脾的联系

1.1 肠道菌群和肠道微生态平衡人体的肠道内共生着约1×1011/mL近500种细菌，各种细菌相互作用形成肠道微生态平衡，在宿主的各项生理活动中发挥积极作用。

1.1.1 营养代谢 肠道正常细菌能合成多种微量元素、维生素与矿物质，参与机体营养代谢［5］。

1.1.2 生物拮抗 肠道正常菌群黏附于肠道形成独特的菌膜生物屏障，通过夺取营养物质抑制病原体黏附和产生代谢产物如丁酸促进肠上皮细胞修复增殖，从而有效防止病原微生物的侵袭［6］。

1.1.3 免疫调节 肠道黏膜免疫系统是人体最大的免疫系统，由肠相关淋巴组织组成。肠道菌群能调节黏膜的免疫水平，激活巨噬细胞，促进免疫细胞的分化并产生抗体及细胞因子，增强机体免疫力［7］。研究发现，无菌动物的肠道黏膜疏松，淋巴滤泡少而小，淋巴细胞少而无浆细胞［8-9］。

1.1.4 促进造血 最新研究表明［10-11］，肠道共生微生物能够促进动物的造血功能。肠道微生物刺激淋巴细胞、巨噬细胞和固有层中的树突细胞，这些微生物和细胞刺激一起维持造血干细胞和造血祖细胞以及淋巴细胞、单核细胞和中性粒细胞的活性，保持血细胞生成的稳定，并能增强机体免疫系统对细菌和病毒的敏感性。

1.1.5 抗衰老 肠道菌群能参与到机体的代谢、氧化应激反应、炎症反应、免疫反应等过程中，从而影响机体的退化衰老。为机体补充益生菌能抑制病原菌生长繁殖、减少炎症发生，且能提高免疫力，在一定程度上延缓机体衰老，增加寿命［12］。

1.1.6 抗肿瘤 肠道菌通过提高人体免疫、避免致癌物的损害、抑制突变、抗炎等作用防止肿瘤的发生和发展［13-14］。

1.2 中医脾学说与肠道微生态中医脾发挥功能的生物学本质离不开肠道菌群对机体的代谢和免疫作用，肠道微生态的平衡为中医脾能发挥正常生理功能提供了必要条件［15］，通过探讨和揭示肠道微生态与脾虚证的关系，可丰富完善脾虚证的本质和发病机制。

1.2.1 脾主运化与肠道微生态 中医学理论中，“脾”主运化，为后天之本，气血生化之源，将饮食水谷化为精微，并转输到全身，维持机体的正常生理功能和发育，作为其他功能的基础。脾运化与肠道菌群参与机体营养代谢的功能相类似。

脾虚证为机体脾胃生理功能不足的综合征。脾虚患者普遍存在肠道菌群失调的情况，肠道大肠杆菌、酵母菌、梭菌等条件致病菌增殖数量明显增加，而乳杆菌、双歧杆菌等益生菌数量明显减少［16］，故此微生态受到破坏，影响机体对营养物质的消化吸收，人体免疫力下降，出现纳差、便溏、消瘦等症状。反之，肠道微生态一旦失去平衡，人体各脏器之间的平衡受到影响，导致肠道菌群进一步紊乱，加重泄泻、腹胀等脾虚证症状，进而加速疾病进展，形成恶性循环。

1.2.2 脾为之卫与肠道微生态 “脾为之卫”“四季脾旺不受邪”“脾气键，则形体充实，卫外功能正常”“正气存内，邪不可干”等中医理论反映“脾”保护机体免受外界病原体的侵害，并驱逐它们以防止疾病发生发展过程，与肠道菌群的免疫防御作用相似。

近年来，从免疫机制探究脾虚证的本质研究取得了一定进展，大量基础和临床免疫学实验和研究表明［17］，机体免疫与中医脾紧密相关，免疫力低下与脾虚证极其相似。脾虚证的发生发展与机体免疫系统的免疫器官、超微结构、非特异性免疫、体液免疫应答、细胞免疫应答、分子免疫、局部免疫、免疫遗传及免疫调节等有关。应用健脾益气方药治疗脾虚动物，可使被破坏动物的免疫器官组织恢复正常［18］，促进小肠上皮细胞增殖，提高T、B 淋巴细胞增殖力，提高免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）、免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）、补体C3、补体C4水平，调整肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor，TNF-α）、TNF-β、干扰素γ（interferon，IFN-γ）、白细胞介素（interleukin，IL）2、4 水平［19］。当发生脾虚证时，肠道菌群和肠道免疫平衡被打破，则加重疾病进展。

2 AA的发生发展与肠道微生物相关

2.1 肠道微生态与疾病肠道微生态与机体间保持平衡状态，从而维持人体健康。肠道菌群结构的变化直接影响和决定人体的健康状况，一旦平衡状态被打破，肠道微生态失调，如肠道菌群数量、位置、代谢产物等发生改变，则会导致疾病的发生与发展［20］。研究表明［21］，例如炎症性肠病、代谢性疾病、神经系统及精神类疾病、传染性疾病、免疫系统疾病及肿瘤等与肠道菌群紊乱密切联系。反之人体发生疾病，肠道菌群也发生改变，通过调节肠道微生态可以防治疾病［22］。

2.2 肠道微生物与AAAA 是由物理、化学等多种因素导致的骨髓造血功能衰竭的疾病。抗生素是引起AA 的重要病因，广谱抗生素治疗显著破坏肠道微生物的平衡和多样性，导致造血功能受损及增加感染［23］。研究者对小鼠给予2 周的广谱抗生素处理，杀死肠道中的微生物后，可引起造血系统的显著改变，骨髓细胞数减少是由粒细胞、B 细胞和所有原始祖细胞的损失造成的，但是髓系组细胞不受限制，伴随的是贫血、白细胞减少和淋巴细胞减少症，同时抗生素治疗引起的造血改变不是抗生素对造血细胞的毒性作用，而是通过微生物群的改变来介导；这种因抗生素处理产生的影响，也在无菌小鼠中观察到，并且在菌群移植处理后可恢复。表明肠微生物群是先天和适应性免疫以及造血的关键外源调节剂，其最终保持免疫系统对细菌和病毒感染的敏感性。

AA 患者外周血及骨髓淋巴细胞比值增高，T细胞亚群失衡，即CD4+T淋巴细胞水平降低，CD8+T淋巴细胞水平升高，辅助性T细胞（helper T cell，Th）1/Th2、Th17/调节性T细胞（regulatory cells，Tregs）比例失衡［24-25］。而肠道微生物产生的代谢物具有免疫修饰潜力，能影响幼稚T细胞向Tregs调节或Th17 谱系分化，且Th17/Tregs 细胞数比值、CD4+T 淋巴细胞内乙酰化组蛋白（histone）H3的中位荧光强度水平与微生物的丰度呈正相关，肠道微生物可能通过调控CD4+T 淋巴细胞内乙酰化组蛋白H3的水平和Th17/Tregs细胞免疫平衡，进而参与AA的发病［26］。

肠道菌群紊乱可引起AA 患者造血功能受损，加之抗生素对肠道微生物环境产生影响导致AA。此为通过调节肠道微生态健脾论治AA 提供了医学理论依据。

3 AA从脾论治

3.1 AA 从“脾”论治的源流及治则《张氏医通》曰：“人之虚，非气即血，五脏六腑莫能外焉。而血之源头在乎肾，气之源头在乎脾。”AA 以气血亏虚为主要表现，患者骨髓穿刺提示造血机能低下，骨髓造血功能衰竭，气血生化乏源，临床表现为气血不足。肾为先天之本，内寓真阴真阳，主骨生髓，为先天气血化生之源；脾为后天之本，运化五谷精微，主生血统血，为后天气血生化之源。

《灵枢·痈疽》篇云：“脾胃不足，皆为血病”及“脾为气血之源”“肾为营血之母”之说。脾主运化，吸收食物水谷中的营养物质，为气血化生提供物质基础。脾主统血，统摄血液在经脉中流行而不溢出。脾虚时气血生化无源，出现气血不足而乏力头晕等贫血证候。脾虚时统血无权，阴火内生而血中伏火，燔灼于内，伤及血脉，血溢脉外而引起出血。脾虚时邪毒乘虚侵入，正邪相争而发热神昏。《素问·痿论篇》有云：“肾主身之骨髓。”骨髓为肾精所化，肾精虚损，骨髓化生无源，则致“髓劳。”肾精的充盈，也需要后天之本，脾气充足，运化水谷中的精微，为肾精提供营养物质，维护人体之精，化生血液。肾虚时肾精亏虚不足，肾阳不振无法刺激骨髓造血，虚热内生损耗阴津，难以生髓化生气血，导致骨髓造血功能失调及减退。

AA 与脾、肾两脏关系密切。脾肾为五脏六腑、气血阴阳化生滋养之源头，脾肾的强弱决定了正气的盛衰，脾肾强健则骨髓充盈。脾肾亏损是导致气血不足、生血障碍的根本原因，存在于AA病程始终，治当健脾益肾以化生血液。周永明等［27］采用健脾补肾法，利用生血合剂治疗慢性AA 84例，结果基本治愈18 例，缓解23 例，明显好转32例，有效率86.9%。李宗江等［28］运用健脾补肾为主的补肾生血汤治疗慢性AA 80 例，明显缓解症状，改善患者生活质量。曾庆［29］采用参萸补血方治疗，方中重用山萸肉、淫羊藿等温补肾阳，填精补髓；人参、黄芪、山药等滋补脾阳，补后天之本，该方能提高血细胞指数，降低CD8+T 淋巴细胞数，提高CD3+T 淋巴细胞水平，促进CD4+T 淋巴细胞的恢复和提高CD4+/CD8+细胞的比例。丘和明［30］认为脾肾两虚是慢性AA 的发病关键，主张健脾补肾。

3.2 从脾论治AA 的药理与肠道微生态健脾中药有党参、黄芪、白术、茯苓、薏苡仁、神曲、白扁豆等，代表方有四君子汤、补中益气汤、参苓白术散、香砂六君子汤等。健脾中药化学成分丰富，含有的多糖类、黄酮类、生物碱类等多种生物活性成分，能有效抑制大肠杆菌等有害菌的繁殖生长，抑制炎症因子的产生，还能调节肠道蠕动功能和促进乳杆菌、双歧杆菌等益生菌的定植生长，从而改善肠黏膜微循环状态及黏膜损伤，使肠道内微生态趋于平衡［31］。

所以，健脾是通过调节胃肠道功能和微生态来实现，补肾类中药与健脾类中药人参、山药等具有相似功效，健脾益肾疗法使肠道微生态保持稳定与健康，对AA 起积极作用，为从“脾”论治AA 提供了中医药理论基础。

4 小结

承接我国从古至今运用“健脾补肾”法治疗AA 的历史，将中国传统中医药与现代科学技术相结合，促进中医现代化发展，从多方位多角度反映从“脾”论治AA，并与临床研究相结合，在微生态逐渐被确立的背景下开启中医AA 治法的新认识和新思路，开拓中西医结合平衡肠道微生态治疗疾病的新视野。