1例癫痫伴肺部嗜麦芽窄食单胞菌感染患者的药学监护

胡国仕 胡艳芬 罗琰

1 临床资料

患者,男,61 岁,因“呼之不应伴抽搐8 h 余”入院。患者1年前因“头外伤”后有抽搐情况,出现了意识丧失,伴四肢强直抽动、口吐白沫、双眼上翻及大小便失禁,持续约1～2 min 后停止,逐渐神志清楚,不能回忆发病过程,在本院神经内科治疗后好转出院,出院后未规律用药。本次患者于8 h 前无明显诱因出现呼之不应伴全身抽搐、口吐白沫、面色青紫、双眼上翻及大小便失禁,随后到当地医院就诊,但患者仍有间断抽搐,最长时间可达3 min 左右,患者病情危重,由当地救护车急诊送入本院。因患者病情较重,随后收住呼吸重症病房。入院查体：精神差,意识不清,体温(T)：36.5 ℃,脉搏(P)：156 次/min,人工气囊辅助呼吸,血氧饱和度(SpO2)：98%,血压(BP)：100/68 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。双侧瞳孔等大等圆,直径约3 mm,左侧对光反射存在,右侧对光反射迟钝。唇舌肢端无发绀,颈软,无抵抗,颈静脉无充盈,胸廓无畸形,双侧呼吸动度一致,无增强及减弱,双肺语颤等强,无增强及减弱,双肺叩诊清音,双肺呼吸音粗,未闻及明显干湿性啰音。心率(HR)：156 次/min,律不齐,各瓣膜听诊区未闻及杂音。临床诊断：①癫痫持续状态；②呼吸衰竭；③肺炎,右侧胸腔积液。

2 治疗方法及结果

2.1 初始治疗方案 患者入院后收住呼吸重症病房,持续气管插管机械通气,通过静脉泵入注射用盐酸瑞芬太尼、盐酸右美托咪定、丙泊酚乳状液镇静；静脉注射苯巴比妥钠、持续泵入咪达唑仑注射液和鼻饲丙戊酸钠(VPA)控制癫痫症状；静脉给予美罗培南控制感染和盐酸氨溴索和多索茶碱祛痰、平喘等对症支持治疗。对症支持治疗后,患者各项指标均明显好转,但入院第5 天,患者出现癫痫再次发作,立即静脉注射苯巴比妥钠100 mg 后,患者抽搐逐渐停止。为防止患者再发癫痫,丙戊酸钠采用持续静脉泵入给药,增加了咪达唑仑的用量,治疗过程中密切监护患者情况,出现症状及时对症处理。治疗1 周后患者再次出现发热,痰培养示嗜麦芽窄食单胞菌,降钙素原(PCT)、白细胞计数(WBC)及中性粒细胞比值(NEUT%)均明显上升,听诊双肺有湿性啰音。因患者病情反复,考虑目前患者的致病菌可能会发生改变,根据患者痰培养及目前情况,临床药师建议停用美罗培南,给予注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠+注射用替加环素进行抗感染治疗。主要原因为：①嗜麦芽窄食单胞菌对碳青霉烯类药物天然耐药,头孢哌酮钠舒巴坦钠对嗜麦芽窄食单胞菌有效率高；②初始治疗给予丙戊酸钠和咪达唑仑控制患者癫痫症状,碳青霉烯类药物对丙戊酸钠血药浓度的影响较大,而目前本院不能监测丙戊酸钠血药浓度,为防止患者癫痫的再次发生,需要对其抗菌药物进行调整；③患者感染较重,避免在治疗过程中患者病情反复或产生耐药菌,建议联合给药,参照2013年版《中国嗜麦芽窄食单胞菌感染诊治和防控专家共识》,可选用磺胺甲恶唑(SMZ)/甲氧苄啶(TMP)、替卡西林/克拉维酸、头孢哌酮钠舒巴坦钠、氟喹诺酮类、替加环素、四环素类、粘菌素等,临床药师根据患者情况,建议选用头孢哌酮钠舒巴坦钠+替加环素进行抗感染治疗。

2.2 药学监护 ①相关指标：临床药师查房后,根据患者情况和相关检查结果,建议调整目前抗感染治疗方案,药物更换第3 天患者体温逐渐下降,且PCT 由0.31 ng/ml 下降至0.06 ng/ml,WBC 由23.53×109/L 下降至15.04×109/L,NEUT%由85.34%下降至76.54%,说明目前的治疗有效,且治疗过程中患者持续静脉泵入瑞芬太尼、丙泊酚、右美托咪定、咪达唑仑和丙戊酸钠,患者抽搐明显减少,用药10 d 后患者未再出现抽搐；②用药疗程：患者因反复住院,反复感染,存在耐药菌的定植,所以要在体温正常及各项检查指标改善后才能停药,该患者用药16 d 后各项检查指标及临床症状均明显好转,要求出院；③治疗过程中监护药物相互作用及不良反应。

3 讨论

3.1 碳青霉烯类药物与丙戊酸钠的相互作用 有文献报道丙戊酸钠大约97%通过尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)糖基转移酶的葡糖醛酸化作用在肝脏代谢为丙戊酸葡糖醛酸；碳青霉烯类药物可增强尿苷二磷酸葡萄糖醛酸化水平和增强丙戊酸钠的葡萄糖醛酸(VAP-G)化,从而使得丙戊酸钠的清除率较高,血药浓度降低［1,2］。肝硬化患者中,葡萄糖醛酸化作用相对减弱；在疾病晚期,这种代谢途径也可能被大大削弱。也有学者认为在肝硬化患者中胆汁药物的分泌会减少,这可能会减少丙戊酸钠的排泄,所以肝硬化晚期患者美罗培南与丙戊酸钠无相互作用［3］；此外Mori 等［4］也报道了在肝切除大鼠中碳青霉烯类药物不会降低丙戊酸钠的血药浓度。

有研究显示：美罗培南可通过吸收、分布、代谢和排泄致丙戊酸钠血药浓度下降［5］。目前药物相互作用的发生时间仍存在争议,一些学者的研究认为碳青霉烯类药物降低丙戊酸钠血药浓度的程度和发生时间未能完全确定；而一些学者的研究则认为不论碳青霉烯类药物给药途径如何,在给药后24 h 内开始发生药物的相互作用,且90%受试者的丙戊酸钠血清浓度均低于治疗水平［6］。Park 等［6］和Haroutiunian 等［7］的研究指出目前无法通过测定丙戊酸钠血药浓度或调整剂量来降低药物之间的相互作用,增加丙戊酸钠剂量并不逆转药物浓度的下降,丙戊酸钠血药浓度的下降与美罗培南的日剂量无关,在碳青霉烯类药物停用7 d后,才能逐渐恢复丙戊酸钠血药浓度。目前关于癫痫发作的Meta分析显示：癫痫发生率低,碳青霉烯类药物是β-内酰胺类药物中发生率最高的一类药物,且亚胺培南和美罗培南之间无差异［8］,这与之前多位学者的报道有所不一致［9］。碳青霉烯类药物引起癫痫发作的潜力可能与它们的内酰胺环结构直接相关,内酰胺环与γ-氨基丁酸(GABA)受体的结合后,从而诱导癫痫的发作［10］。大剂量治疗,尤其是在肾功能不全,既往存在中枢神经系统异常或癫痫发作史的患者中,会增加癫痫发作活动的可能性。Šíma 等［11］指出如果需要向丙戊酸钠治疗的患者使用碳青霉烯类药物,则其他抗惊厥药似乎是合适的,因为丙戊酸钠剂量的增加很可能不足以达到治疗性血清浓度,Thongplew 等［12］的文献中指出碳青霉烯相关的癫痫发作最好用苯二氮类药物治疗,然后再使用其他可增强GABA 传递的药物,此外还有使用左乙拉西坦控制癫痫的报道。

多篇文献报道由于碳青霉烯类药物与丙戊酸钠之间的药物相互作用,导致丙戊酸钠血药浓度显著下降,因此应尽可能避免合并使用；当选择合用碳青霉烯类药物时,临床医生应警惕碳青霉烯类药物引起的癫痫发作［13］。

3.2 头孢哌酮钠舒巴坦钠、β-内酰胺类药物的神经系统症状 据文献报道头孢哌酮钠舒巴坦钠所致神经系统不良反应率发生较低,约为2.9%,主要表现为抽搐、不自主抖动等。

注射头孢哌酮钠舒巴坦钠后约70%～90%的头孢哌酮和约38%的舒巴坦与血红蛋白结合,约84%的舒巴坦和25%的头孢哌酮经肾脏排泄,其余的头孢哌酮大部分经胆汁排泄。据文献报道,舒巴坦的药动学与肾功能相关,连续用药后易引起药物蓄积,血液中的药物浓度随之升高,部分药物可通透血脑屏障,阻断抑制性神经递质GABA,从而诱发中枢神经系统症状［14］。

β-内酰胺类药物的化学结构中存在与GABA相似的部分,β-内酰胺环可与GABA 受体结合,而GABA 可致头痛、抽搐等中枢神经系统不良反应［15-17］。此外也有文献报道：长期使用β-内酰胺类药物也可致维生素B12吸收减少而出现神经精神症状,应与中枢神经系统疾病相鉴别［18］。

该患者肝、肾功能正常,且目前致病菌已明确为嗜麦芽窄食单胞菌,根据患者情况、2013年《中国嗜麦芽窄食单胞菌感染诊治和防控专家共识》及本院药品储备情况,临床药师建议给予头孢哌酮钠舒巴坦钠+替加环素进行抗感染治疗,并根据相关的实验室指标及患者的临床表现给予适当的疗程。接下来的实验室检查患者的血象、PCT、CT 检查及患者的临床表现均逐渐好转,经过16 d 的抗感染治疗,患者感染控制较好,要求出院。

嗜麦芽窄食单胞菌是一种广泛存在于自然界,需氧,有少量极性鞭毛的一种条件致病菌,毒力较弱,较易引起免疫力低下宿主及长期住院患者的感染。该病例有反复住院史,病情好转后又出现反复,深部痰培养示嗜麦芽窄食单胞菌,说明嗜麦芽窄食单胞菌的几率较高,临床药师参与查房后,建议调整目前治疗方案,患者病情好转后出院。通过该病例说明临床药师通过结合自身的专业知识和患者的具体情况,可与医护人员一起为患者提供和设计安全、有效和合理的给药方案。对于该患者,临床药师从药物的选择、药物不良反应的防治及药物相互作用三方面切入,参与临床实践,并根据患者自身情况实施药学监护,在合理用药中发挥重要作用,为药物治疗的合理性、安全性、有效性提供了有力的保障。