脉络膜与近视相关研究进展△

钟维琪 谷志明 兰长骏 廖 萱

眼球屈光状态的发育有一个正视化过程，已经在人类及动物研究中得以证实，这个过程也被认为是一个稳态(homeostasis)的维持[1]。人眼可以协调眼轴长度(AL)与屈光度的关系，使外界物体经屈光系统后，能准确地成像在视网膜黄斑中心凹。如果正视化过程的稳态被扰乱，则会导致屈光不正。近视是最常见的屈光不正，在全球范围有很高的发病率，并呈快速增加的趋势。Holden等[2]的研究表明，全球近视患病率在未来30年会持续升高，近一半的人口(47.58亿)将受到近视的影响，其中9.38亿人可能会发展为高度近视。尽管进行了广泛的研究，但近视发生发展的确切机制仍不清楚。

近年来研究发现，脉络膜在调节眼睛生长和近视发展中起着重要的作用。高度近视患眼脉络膜厚度(ChT)显著变薄，并且变薄的程度随近视度数升高而增加[3]。考虑到脉络膜是一种高度血管化的组织，具有快速改变血流的能力，有学者推测导致ChT改变的主要原因可能是脉络膜血流(ChBF)的改变[4]。当ChBF减少时，会导致巩膜局部缺氧，近视性巩膜重塑发生，促进AL延长，从而加速近视发展[5]。本文将就近年来ChT和ChBF与近视的相关研究进行简要综述。

1 脉络膜的结构与生理功能

脉络膜位于眼球后极部巩膜和视网膜之间，组织学上脉络膜包括Bruch膜及脉络膜毛细血管、小血管和中血管层(Sattler层)、大血管层(Haller层)和脉络膜上腔。作为体内血管化程度最高的组织之一，脉络膜的主要功能是为外层视网膜提供氧气和营养物质，其他还包括光吸收和调节眼压等。尤其在黑暗环境中，超过90%的氧气来自脉络膜循环[6]。暗环境下视网膜上的光感受器代谢极其活跃，大量光门控离子通道开放，为了维持离子的稳态，光感受器将消耗大量的氧气用于离子的主动运输。视网膜上连续的毛细血管内皮细胞构成了血-视网膜内屏障，即使是小分子物质(如葡萄糖和氨基酸)也无法穿过，营养物质只能通过单向的主动转运[7]。与视网膜毛细血管相比，脉络膜毛细血管管壁上孔洞直径大，葡萄糖和大部分低相对分子质量物质都能顺利穿过。不仅如此，脉络膜毛细血管高血流速度和高血流量维持了较高的氧分压，进而保证视网膜能从脉络膜获得足够的氧气。

近年来，越来越多的研究表明，脉络膜还具有另外两个重要的功能：通过改变ChT调节黄斑中心凹的位置，以及通过释放某些生长因子参与血管形成和巩膜重塑[8-9]。Sander等[10]通过研究低浓度阿托品和远视离焦对年轻近视成人ChT和AL的影响发现，AL越长ChT越薄，反之亦然，认为脉络膜参与了眼球生长的调节，脉络膜变厚可以抑制AL的增长。Xiong等[11]发现，近视发生之前AL的快速增长使脉络膜变薄，引起ChBF降低，推测巩膜局部缺血缺氧、变薄和组织硬度下降，最终加速AL的延长和近视的发生。在视网膜-脉络膜-巩膜级联信号通路中[12]，脉络膜的特殊位置使它可能成为将来自视网膜的生长调节信号传递到巩膜的通道，调节眼局部生长。但脉络膜在近视中具体的作用机制尚未明确，后续需要更多的实验研究进行探索。

2 脉络膜厚度与血流

光学相干断层扫描技术的进步提升了人们对脉络膜的认识。Qi等[13]采用同心圆分区的方法对8～11岁儿童不同区域的ChT进行研究，结果发现，以黄斑中心凹为圆心和起点，往鼻侧方向脉络膜逐渐变薄，而在另外3个方向(颞侧、上方、下方)脉络膜则逐渐增厚，且在距黄斑中心凹2 mm处达到相应方向厚度最大值，而后进入平台期，直到距离黄斑中心凹3 mm处厚度逐渐变薄；4个方向中以颞侧脉络膜最厚。Xiong等[11]研究表明，ChT的变化随年龄而异，在没有明显屈光不正的情况下，从儿童到青少年时期，ChT呈增加趋势，在青年时期达到最大值。Pongsachareonnont等[14]发现，成年后的平均ChT与年龄呈负相关(r2=0.097，P<0.001)，年龄每增加1岁，平均ChT降低约1.5 μm，同时他们还发现，黄斑中心凹ChT比平均ChT厚。而有关的组织病理学检测结果表明，年龄相关性ChT降低与脉络膜毛细血管直径减小和血管密度降低有关[15]。

相关研究已证明，人眼ChT并非恒定不变，而是具有昼夜节律性，尽管正常ChT在一天中的变化幅度很小(日平均变化量为20～60 μm)，其在白天最薄(最小厚度通常在中午或下午早些时候)，在夜间最厚[16]。Seidel等[17]认为，出现这一现象的原因是，晚上脉络膜的各层血管血流量比白天的血流量要大，血管的充盈度发生不同程度的改变，因此脉络膜的厚度也有所不同。研究者对比了正常眼脉络膜管腔区和基质区厚度的昼夜变化情况，结果发现，管腔区厚度明显改变，而基质区无显著变化，提示ChT受到脉络膜血管管腔直径的调控[18]。为进一步探明管腔区ChT变化的具体位置，Gabriel等[19]对脉络膜的Haller层和Sattler层做了相关研究，发现Haller层24 h内厚度无明显变化，而Sattler层则表现为早上厚，下午薄。由此得出，引起ChT昼夜变化的主要原因是Sattler层管腔直径的改变。

3 近视与脉络膜厚度

3.1 屈光状态大量针对成人的横断面研究报道表明，相比正视和远视，近视眼与较薄的脉络膜存在更为显著的相关性。Jin等[20]对处于近视漂移的118名儿童进行为期1年的随访研究，结果发现，88名(74.6%)发展为近视的儿童的黄斑中心凹ChT明显变薄，不仅如此，其他区域的ChT也出现了不同程度的变薄；而在未发展成近视的儿童中，ChT无明显变化。值得注意的是，通过监测118名儿童1年内脉络膜的变化，在近视发展早期，黄斑中心凹周围ChT较旁黄斑中心凹和中心凹ChT变薄程度更为严重，提示ChT变薄可能始于黄斑中心凹周边部，基于这一发现，研究者提出非黄斑中心凹下ChT变薄可能是近视发生发展的生物标志[3,20]。研究人员发现，ChT变薄的速度与近视状态的持续时间有关，在新发展成近视眼的患者中，ChT变薄的速度比已维持近视状态数年的患者更快，这可能归因于脉络膜生理性增厚与AL快速延长效应之间的不平衡[11]。还有研究表明，高度近视眼的黄斑中心凹ChT非常薄，且随着屈光度和年龄的增加，ChT还会进一步下降，这一表现在患有后巩膜葡萄肿的患者中更为显著，认为后巩膜葡萄肿是高度近视眼ChT变薄的决定因素[21]。

3.2 AL近视的发展与眼轴密切相关，大量研究结果表明，AL延长与近视屈光度的增长呈正相关，不考虑屈光介质的影响，AL越长，近视程度越深[22]。Xiong等[23]研究了AL与ChT的关系，通过多元回归分析发现，当近视度数小于2 D时，ChT主要受屈光度的影响；而当近视度数大于2 D时，正常脉络膜生长对AL快速延长的保护作用消失，此时ChT则主要受AL影响。与正视眼相比，近视患者AL的昼夜节律变化幅度更大；同时，AL的变化还受光照时间的影响，暴露于光照的时间越长AL波动越小，而ChT与AL变化呈负相关[24]。Li等[25]将总脉络膜面积[(2.64±0.49)mm2]分为管腔面积[(1.68±0.32)mm2]和基质面积[(0.95±0.19)mm2]进行了研究，结果显示，脉络膜的管腔面积与AL显著相关(标准β=-0.24)，管腔面积随AL增长而减小。Moriyama等[26]发现，随着近视度数加深和AL逐渐增长，高度近视眼患者的脉络膜血管系统会发生显著改变，脉络膜新生血管和ChT明显变薄是最为典型的临床特征。

3.3 光学和药物干预近年来，角膜塑形镜和阿托品作为控制近视发展的手段得到了广泛的应用。研究发现，经角膜塑形镜短期治疗后，黄斑中心凹ChT显著增厚，作者认为这可能是由于配戴角膜塑形镜后周边视网膜形成正离焦,造成ChT增厚,引起脉络膜局部血流量变化，进而延缓了近视发展[27]。Li等[28]发现，与配戴单光框架眼镜相比，角膜塑形镜可显著增加黄斑中心凹处ChT，同时还能减缓眼球生长，控制近视的发展；且研究者还发现，Haller层的改变是引起黄斑中心凹ChT增加的主要原因。Ye等[29]将207例6～12岁的近视儿童随机分为两组，并接受不同浓度的阿托品滴眼液6个月的治疗，结果发现，使用体积分数1%阿托品组近视儿童1周后ChT显著增厚，随后增幅逐渐稳定，AL无明显变化；而使用体积分数0.01%阿托品组近视儿童前3个月ChT轻微增厚，后3个月随着AL延长ChT逐渐变薄。

4 近视与ChBF

4.1 脉络膜血管层的变化研究结果显示，AL和ChT变薄与近视发展独立相关，但AL增长与ChT降低无直接关系，所以ChT变薄可能不仅仅是AL延长引起的牵拉效应[30-31]。脉络膜作为一种血管化程度极高的组织，具有快速改变血流的能力，因此，ChBF的改变可能是导致ChT变化的主要原因[4]，提示ChBF与近视发生发展存在一定相关性。Yang等[32]发现，高度近视患者的ChBF和ChT均明显下降，并提出这些变化可能是由血管直径变窄和血管壁硬度增加引起的。Devarajan等[33]通过光学相干断层扫描和光学相干断层扫描血管造影成像检查发现，随着近视程度的加深，年轻近视患者脉络膜中血管层和脉络膜大血管层均变薄，脉络膜血管层厚度与屈光度存在显著的相关性；而在高度近视患者中，脉络膜大血管层、脉络膜中血管层和脉络膜毛细血管均出现了不同程度的变薄，甚至消失。

4.2 毛细血管通透性改变有学者研究ChT改变机制并提出，引起ChT变化的原因可能是脉络膜毛细血管通透性的改变[9]。当脉络膜毛细血管通透性增加时，血管对血浆蛋白的通透性增加，更多的血浆蛋白进入脉络膜基质或淋巴管，血管两侧的浓度梯度发生改变，更多脉络膜血管中的液体由管内向管外流动，最后导致ChT增加[9]。基于该假设，研究人员发现形觉剥夺诱导实验性近视后ChT显著变薄，且脉络膜上腔中的蛋白质含量明显降低，而近视恢复后脉络膜上腔中的蛋白质含量显著增加；与形觉剥夺诱导近视相比，静脉注射荧光素葡聚糖后，形觉剥夺性近视恢复眼的脉络膜基质中荧光素含量更高[34]。Rada等[35]报道了相似的结果，形觉剥夺近视恢复眼脉络膜上腔中的蛋白含量增加，脉络膜更厚；相反，形觉剥夺后脉络膜上腔中蛋白含量减少，脉络膜更薄。

4.3 ChBF与巩膜缺氧缺氧与近视的研究为探讨ChBF对近视的影响提供了一个新的思路。Wu等[5]的研究表明，近视发生后ChT和巩膜变薄，进而导致ChBF减少，使巩膜的氧供和营养物质供应不足；巩膜缺氧后，缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)上调，导致巩膜中大量成纤维细胞转分化为肌成纤维细胞，并伴成纤维细胞I型胶原下调，引起巩膜外基质重塑，进而导致轴性近视。脉络膜是外层视网膜氧气和营养物质的主要来源。最近的研究显示，脉络膜还能为巩膜提供氧气，减少ChBF不仅会导致视网膜相对缺氧，还会加速近视发展和AL延长[4]。在实验诱导的动物近视模型中，研究人员发现，利用阿托品、阿扑吗啡和强光可以显著抑制近视的发生发展，同时还能抑制脉络膜血管灌注压的降低；而利用哌唑嗪控制近视发展过程中，研究者发现该药物有增加ChBF和抑制巩膜缺氧的功效[36]。基于这些结果，说明增大脉络膜的血流量可以在一定程度上减轻巩膜的缺氧，从而抑制近视的发展。

5 小结

综上所述，脉络膜在调节眼球生长或近视发展过程中扮演着重要角色，ChT变化可能是眼睛生长的一个生物标志物，与屈光度、AL、脉络膜血管充盈程度以及ChBF等有着密切的联系。但脉络膜结构的改变是引起近视发展的主要原因，还是近视发展过程所导致的结果，目前仍尚未被阐明。因此，对脉络膜的深入研究可以进一步增进对调控眼睛生长、近视发生发展的信号通路的理解。