慢性阻塞性肺疾病合并抑郁的机制及干预措施的研究进展▲

黄亚男 成孟瑜

(山西医科大学第三医院/山西白求恩医院/山西医学科学院/同济山西医院呼吸与危重症医学科，山西省太原市 030032)

【提要】 慢性阻塞性肺疾病(COPD)是可以预防和治疗的常见呼吸系统疾病，其主要特征是持续的呼吸道症状和气流受限。抑郁是一种精神异常状态，是COPD最常见的合并症，是导致COPD患者治疗依从性差、病情急性加重、反复住院和病死率增高的重要因素。目前研究表明，COPD与抑郁之间存在双向因果关系，COPD可以诱发或加重患者的抑郁症状，而抑郁可能加重COPD患者的临床症状。然而，COPD合并抑郁的发病机制及治疗措施尚未明确。有学者发现，COPD合并抑郁与炎症因子、低氧、糖皮质激素及基因多态性等多种因素相关，目前干预措施主要包括药物治疗、心理干预、心身锻炼等。本文就COPD合并抑郁的发病机制及干预措施的研究进展进行综述。

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)以慢性、不完全可逆的气道阻塞为特征，目前是全球第三大死因[1]。此外，COPD可合并多种疾病，例如心血管疾病、骨质疏松症、焦虑和抑郁等。抑郁是COPD最常见的合并症之一，COPD合并抑郁可导致患者生活质量下降、呼吸困难加重、急性加重的发作次数增多、住院风险增加、治疗依从性下降，严重影响患者的生活质量，并给家庭和社会造成巨大的经济负担[2]。抑郁与COPD之间存在双向因果关系，表现在COPD可以增加抑郁的发生风险，而抑郁可以增加COPD的死亡风险，然而COPD合并抑郁的发病机制及治疗措施目前尚未完全明确[3]。本研究就COPD合并抑郁的发病机制及干预措施的研究进展进行综述。

1 COPD合并抑郁的发病机制

1.1 炎症小体及炎症因子 炎症小体被认为是生理和心理应激反应的关键介质，其表达失调可能与COPD和严重抑郁有关[4]。一项用香烟烟雾诱导COPD伴发抑郁小鼠模型的研究表明，炎症小体的激活可以诱导Caspase-1的成熟和白细胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-18的激活，而IL-1β、IL-18参与了肺损伤和神经炎症反应，炎症小体诱导炎症级联反应的机制可能与COPD和抑郁症的病理机制有关[5]。有研究表明，COPD患者机体内的炎症介质[IL-6、IL-8、C反应蛋白和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α]水平升高[6]。炎症因子水平的变化也与抑郁的发生密切相关[7]。既往研究表明，包括细胞因子在内的一些炎症生物标志物水平在COPD合并抑郁的发病机制中起着至关重要的作用，COPD患者的抑郁症状可能与炎症状态有关[8]。研究显示，COPD合并抑郁患者的C反应蛋白水平显著高于不合并抑郁的患者，C反应蛋白水平升高可能是COPD合并抑郁的危险因素[9]。红细胞分布宽度与炎症标志物C反应蛋白水平呈正相关，两者联合检测有利于评估COPD的严重程度[10]。一项前瞻性研究表明，红细胞分布宽度与COPD急性加重伴抑郁相关，且对COPD合并抑郁有一定的临床诊断价值[11]。还有研究证实有氧运动可改善COPD患者全身炎症状态从而改善抑郁[12]。上述研究结果均说明COPD合并抑郁与炎症小体和炎症因子密切相关。

1.2 免疫机制 越来越多的证据表明，获得性免疫反应和相应的T淋巴细胞活化在COPD和抑郁症的发生和发展中起着重要作用。活化的T淋巴细胞可通过直接的细胞病变效应，以及促进各种致炎和有害介质的形成和/或其他免疫效应细胞的招募和激活，来引起各种组织损伤，而这些损伤是COPD的典型表现[13]。Th1分泌的IL-2和γ干扰素通过诱导Th1分化来调节Th1介导的免疫反应和变态反应，IL-2和γ干扰素可能是与COPD患者抑郁症状相关的炎症因子[8]。上述研究结果均说明免疫机制在COPD合并抑郁的发病机制中具有重要作用。

1.3 下丘脑-垂体-肾上腺轴 在中枢神经系统中，下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)是神经内分泌系统的主要组成部分，神经内分泌系统通过激活激素受体，包括糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，GR)，对免疫反应产生强大的调节作用。既往研究表明，大脑中的细胞因子信号与HPA的功能、突触的可塑性和神经内分泌系统有关，这些都被认为是抑郁症发病的重要因素[14]。抑郁症患者的HPA功能障碍表现为肾上腺糖皮质激素分泌异常和激素反馈环异常，重度抑郁症的病理生理特征是HPA活动过度，并伴有糖皮质激素水平升高[15]。有研究表明，用香烟烟雾诱导的COPD合并抑郁症模型小鼠血清皮质醇水平升高，表明HPA过度活动；此外，慢性香烟烟雾暴露可抑制胞浆GR结合量，提高核内GR活性，从而减弱HPA的反馈抑制作用，激活炎症小体诱导的炎症级联反应[5]。上述研究结果均说明HPA在COPD合并抑郁的发病机制中具有重要作用。

1.4 糖皮质激素 海马内GR丰富，而糖皮质激素含量过多会导致海马神经元的退化和坏死，并导致抑郁[16]。一项采用香烟烟雾诱导COPD伴发抑郁小鼠模型的研究显示，慢性香烟烟雾暴露可激活GR信号，从而减弱其对HPA的反馈抑制，进而激活炎症小体诱导的炎症级联反应[5]。此外，抗抑郁治疗已被证明可以调节GR水平[13]。以上研究表明，糖皮质激素和GR在COPD合并抑郁的发病机制中具有重要作用。

1.5 脑源性神经营养因子 鸢尾素可以促进脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的合成。一项针对COPD患者的横断面研究发现，鸢尾素可对COPD患者的情绪产生有益的影响，这可能是鸢尾素通过诱导与抑郁症所涉及的奖赏过程相关的脑区表达BDNF来实现的[17]。

1.6 低氧和吸烟 吸烟可引起呼吸道症状和肺功能异常，是COPD的主要病因，且香烟烟雾中的一氧化碳与血液中的血红蛋白结合会形成碳氧血红蛋白，导致组织氧合减少[18]。低氧可引起脑内5-羟色胺水平降低，从而导致抑郁症[19]。低氧还可以全面抑制大脑的新陈代谢，从而导致抑郁症[20]。有研究显示，慢性低氧的3个危险因素(COPD、吸烟和高海拔)均与自杀有关，同时存在2个及以上危险因素的患者自杀风险更高[21]。一项基于人群的队列研究探讨两种常见的低氧危险因素(即COPD和吸烟)与抑郁症的关系，结果显示COPD是抑郁症的危险因素，且吸烟也会导致COPD相关的抑郁[22]。

吸烟可引起严重的炎症反应，例如可能会诱导促炎细胞因子的过度产生，并将巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞招募到肺组织，而这些炎症反应都是与COPD发生密切相关的[5]。吸烟的COPD患者合并抑郁症的风险更高[23]。香烟烟雾会同时引起外周和中枢神经系统炎症反应[5]。研究表明，香烟烟雾诱导的COPD模型小鼠表现出炎症反应加剧及促炎细胞因子水平(IL-1、IL-8、TNF-α)升高，且小鼠在尾部悬挂试验和强迫游泳试验中的不动时间延长，表明香烟烟雾诱导的COPD小鼠存在抑郁相关行为[24]。此外，吸烟与大脑功能恶化、严重抑郁密切相关[25]。上述研究结果均说明低氧和吸烟在COPD合并抑郁的发病机制中具有重要作用。

1.7 基因多态性 一项关于302例中重度COPD患者5-羟色胺转运体基因多态性的研究表明，5-羟色胺转运体基因启动子区(5-hydroxytryptamine transporter gene linked polymorphic region,5-HTTLPR) 和第2内含子的一个可变数串联重复序列(variable number tandem repeats in the second intron，STin2 VNTR)的基因多态性与抑郁和焦虑症状无关，但5-HTTLPR S/L基因型和高危STin2 VNTR基因型与既往抑郁发作次数相关，5-HTTLPR L/L基因型的基因多态性与COPD严重程度相关[26]。5-羟色胺转运体基因分型是否可作为COPD合并抑郁的预测因子还需要进一步研究来明确。还有研究显示STin2 VNTR基因多态性与烟草使用障碍合并情绪障碍(包括抑郁症或双相情感障碍)密切相关[27]。此外，5-羟色胺转运体参与了肺动脉平滑肌细胞增殖和肺血管重塑的过程[28]，而且与重度抑郁症患者对不同抗抑郁药物的治疗反应有关[29]。这说明了5-羟色胺转运体基因多态性与COPD合并抑郁密切相关。

2 COPD合并抑郁的干预措施

2.1 药物治疗

2.1.1 抗抑郁药物：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)或5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor，SNRI)均为治疗老年内科疾病患者抑郁症的一线药物。但值得注意的是，COPD患者使用抗抑郁药物治疗可能会因为潜在的不良反应而导致呼吸抑制。最近的一项研究表明，在老年(66岁及以上)COPD患者中，SSRI/SNRI的使用与呼吸相关的疾病发病率、病死率和各种不良事件(如住院或紧急入院)的增加有关[30]。目前仍没有明确的证据表明SSRI、SNRI和三环类抗抑郁药可以缓解COPD患者的抑郁症状或改善COPD患者的生理指标[31]。然而，一项针对长期居住在中等海拔地区低氧患者的研究显示，抗抑郁药物治疗失败的患者在服用5-羟色胺酸和补充肌酸后，抑郁症状有所改善[32]。此外，由于肌酸在大脑能量产生过程中起着关键的作用，补充肌酸可以改善大脑的能量储存、运输和利用，因此患有低氧相关症状的抑郁症患者可能需要补充肌酸以纠正大脑能量代谢障碍[33]。这或许可为COPD合并抑郁患者提供新的治疗方法。

2.1.2 他汀类药物：他汀类药物已被证明具有抗炎和抗氧化作用。研究发现，他汀类药物的使用与COPD患者首次住院后病情恶化的风险显著降低有关[34]。此外，他汀类药物使用者的累积抑郁发生率低于非他汀类药物使用者；使用他汀类药物的哮喘-COPD重叠综合征患者的抑郁发生率较低，该类患者的抑郁发生率与年龄、性别、合并症、类固醇使用情况无关[35]。

2.1.3 中药治疗：西红花苷是一种天然的类胡萝卜素，对中枢神经系统疾病(包括抑郁症和记忆力减退)具有明显的治疗效果[36]。最近有学者发现，西红花苷对香烟烟雾诱导的COPD合并抑郁小鼠的保护作用与磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶介导的核因子κB炎症通路有关；西红花苷可改善香烟烟雾诱导的抑郁相关行为，抑制炎症细胞的增殖，降低支气管肺泡灌洗液、肺组织中的促炎介质水平及海马区的促炎细胞因子水平[24]。有研究表明，逍遥散对单胺类神经递质、HPA、BDNF、糖皮质激素及炎症因子等均有影响，具有良好的抗抑郁作用[37]。一项前瞻性、随机、安慰剂对照试验结果表明，采用逍遥散治疗COPD合并轻中度抑郁患者6个月，可缓解患者的抑郁症状，减少患者住院次数和急性加重次数，并可提高患者的治疗依从性[38]。

2.2 非药物干预

2.2.1 肺康复：肺康复是一种公认的循证干预措施，可用于COPD的治疗管理[39]。研究显示，肺康复可以改善COPD患者的运动耐量和呼吸困难症状，缓解抑郁症状，从而提高患者的生活质量[40-41]。还有研究显示，COPD患者采用肺康复计划治疗8周(每周2 h，包括1 h健康教育和1 h有氧运动)后，其抑郁症状、生活质量和运动能力均有显著改善，但肺康复的长期益处和临床意义还需要进一步研究证实[42]。

2.2.2 认知行为疗法：作为一种心理疗法，认知行为疗法(cognitive behavioral therapy，CBT)可以通过沟通和情绪管理改变患者错误的认知观念，消除患者消极悲观、自卑等负面情绪，帮助患者建立良好的心理状态及养成健康的生活方式，从而提高患者的生活质量。研究表明，短暂的CBT可以改善COPD合并抑郁和/或焦虑的退伍军人的抑郁、焦虑症状和生活质量[43]，并且CBT的治疗效果与基线抑郁或焦虑症状的严重程度无关[44]。一项前瞻性对照临床试验显示，在肺康复治疗的基础上加用CBT可以改善COPD患者的生理、心理症状和生活质量[45]。但目前仍没有足够的证据表明哪种形式的CBT对COPD合并抑郁患者的疗效最好。目前，电话CBT干预、正念CBT干预和护士引导CBT干预等新的CBT干预模式应运而生，未来还应进一步开发高性价比的新型CBT干预模式[46]。

2.2.3 心身锻炼：心身锻炼侧重关注精神、身体、心理和行为，锻炼方式包括呼吸、体育锻炼、冥想等[47]。一项Meta分析表明，心身锻炼(太极拳、健康气功、瑜伽)可以降低COPD患者的焦虑和抑郁水平；进一步亚组分析表明，2～3次/周、30～60 min/次的健康气功对70岁以上、病程不足10年的COPD合并抑郁症患者疗效显著，说明强化心身锻炼对缓解COPD患者的焦虑和抑郁症状具有积极作用[48]。研究表明，以呼吸为基础的步行锻炼干预可以改善COPD患者的焦虑、抑郁、呼吸困难症状和生活质量，并对患者的日常生活具有良好的生物-心理-社会效益，但该研究仅对患者进行了为期两个月的步行锻炼干预并随访观察了1个月，因此步行干预的长期改善效果仍未确定[49]。两项荟萃分析表明，太极拳可以改善COPD患者的6 min步行距离和第1秒用力呼气容积占预计值百分比，但太极拳对COPD患者焦虑、抑郁症状和生活质量的影响仍然存在争议[50-51]。一项Meta分析表明，与单纯常规治疗相比，气功联合常规治疗可显著提高COPD患者的抑郁焦虑自评量表评分，对改善患者肺功能、6 min步行距离、圣乔治呼吸问卷评分均有辅助作用，但气功治疗COPD的安全性需要更多的研究证实[52]。

2.2.4 歌唱：节奏欢快的歌曲会让人感到兴奋，且能调节大脑皮层、边缘系统、脑干网状结构、内分泌系统和神经系统。一项前瞻性随机对照试验表明，团体歌唱疗法可以减轻稳定期COPD患者的抑郁症状，提高患者的生活质量，但这项研究并没有纳入急性加重期COPD患者进行分析，目前尚不清楚团体歌唱疗法能否为急性加重期COPD患者带来益处[53]。然而在另一项研究中，完成了肺康复治疗的COPD患者被招募到一个以社区为基础的歌唱小组中，每周接受一次团体歌唱疗法，持续治疗1年后，患者的医院焦虑和抑郁量表中的焦虑评分显著降低，但抑郁评分没有显著变化[54]，说明团体歌唱疗法对COPD患者抑郁症状的缓解作用仍有待进一步研究证实。

2.2.5 其他：一项应用参与者-伙伴相互依赖模型的研究结果表明，COPD患者的生活质量不仅受其自身抑郁症状的影响，还受到照顾者的焦虑和抑郁症状的影响[55]。一项横断面研究显示，在肺康复治疗开始时，COPD患者显著的孤独感与其运动能力、抑郁和焦虑水平有关，孤独感的降低与治疗效果的改善程度相关，提示孤独感的评估及干预可能对改善COPD患者预后具有重要的临床意义[56]。

3 小 结

越来越多的证据表明，COPD与抑郁存在双向因果关系，其相关机制复杂，需要进一步探索，及时的诊断及有效的治疗措施将有助于提高COPD合并抑郁症患者的生活质量。