帕博利珠单抗致免疫相关性肺炎1例

汪星辉，胡 娟，王凤玲，戴 丽，孟祥云（合肥市第二人民医院/安徽医科大学附属合肥医院药学部，安徽 合肥 230011）

1 临床资料

患者，男性，60岁，身高180 cm，体质量90 kg，体表面积2.17 m2。2020年11月无明显诱因下出现胸闷，无发热、咳嗽咳痰、胸痛，胸部CT示：右肺下叶占位，右肺门及气管隆突下多发增大淋巴结影，右侧胸腔积液伴右肺下叶膨胀不全。12月10日行肺穿刺，病理提示：低分化癌。病理免疫组化：肿瘤细胞CK-pan（+），CK7（++），Napsin A（-），TTF-1（++），CK5/6（-），P63（-），P40（个别+），Syn（-），CD68（-），Ki-67（热点区40%+），CK20（-），Villin（-），结合HE切片，考虑为低分化腺癌。基因检测示：PD-L1 TPS阳性60%，EGFR未见突变。PET-CT示：右肺下叶背段大小约6.9 cm×4.7 cm软组织团块影，右肺门肿大淋巴结影，FDG代谢增高，符合右肺下叶背段恶性占位伴右肺门淋巴结转移表现。2020年12月22日予注射用培美曲塞二钠（1.0 g，q 3 w，ivgtt）+卡铂注射液（600 mg，q 4 w，ivgtt）化疗1周期，2021年1月17日在原有化疗基础上加用帕博利珠单抗注射液（厂家：默沙东医药有限公司，规格：100 mg∶4 mL，批号：7302614A12，200 mg，q 3 w，ivgtt）治疗2个周期。3月12日患者出现胸闷气喘、咳嗽咳痰伴发热，每日上午及傍晚体温升高，最高达39.4 ℃。患者为求进一步检查于3月14日入院治疗。患者有长期吸烟史，既往有脑梗塞病史、颈动脉支架植入术史，有阿司匹林和阿托伐他汀钙用药史。否认肺部基础疾病和其他疾病史。否认食物药物过敏史及家族遗传病史。

入院查体：T 36.6 ℃，R 20次·min-1，P 85次·min-1，BP 124/76 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。入院诊断：右肺腺癌（cT3N1Mx）。辅助检查：WBC 9.27×109·L-1，HGB 118 g·L-1，PLT 180×109·L-1，CRP 216 mg·L-1，IL-6 69.9 pg·mL-1。3月15日胸部CT示两肺多发斑片影及磨玻璃影，两肺下叶见条索影，有慢性炎症可能，两侧少量胸腔积液。考虑帕博利珠单抗所致免疫相关性肺炎可能性大，立即给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（40 mg，q 12 h，ivgtt），同时予止咳、平喘等对症支持治疗。3月20日患者症状明显缓解，调整注射用甲泼尼龙琥珀酸钠剂量为20 mg继续抗炎治疗。3月23日复查胸部CT示肺部炎性渗出明显吸收，患者出院后序贯泼尼松巩固治疗，起始剂量25 mg·d-1，每3天减量5 mg，2周后停用激素。4月16日患者再次出现胸闷气喘、咳嗽发热症状，程度较前轻，考虑免疫相关性肺炎复发，再次入院给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠抗炎治疗，后序贯泼尼松片，起始剂量40 mg·d-1，每3天减量5 mg，疗程24 d，逐渐减量至停药。5月10日患者胸部CT示：右肺多发磨玻璃影已显示不清，两侧胸腔积液基本吸收。随诊至2021年7月，患者症状已完全好转，无胸闷气喘，无咳嗽咳痰，无发热。未再使用帕博利珠单抗，后予紫杉醇+奈达铂维持化疗，病情稳定。

2 讨论

近年来，以免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）为首的新型抗肿瘤药物已列入许多晚期恶性肿瘤的标准治疗。帕博利珠单抗是一种可与程序性死亡蛋白-1（programmed death protein-1，PD-1）结合的单克隆抗体，属于PD-1抑制剂，主要通过防止肿瘤程序性细胞死亡配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）与活化T细胞上的PD-1受体结合，从而增强免疫应答，发挥抗肿瘤作用[1]。因其治疗晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）较好的临床表现[2-3]，已陆续被中美两国批准纳入NSCLC的治疗方案。PD-1抑制剂是一把双刃剑，正常细胞也存在PD-1，当阻断正常细胞PD-1时就会带来自身免疫系统的反噬，引起免疫相关不良反应（immune-related adverse events，irAEs）。正常情况下，irAEs多为轻度或中度，当涉及到重要脏器如免疫相关性肺炎、肾炎、心肌炎时，可能会危及生命[4]。本文通过1例帕博利珠单抗引起免疫相关性肺炎的报道，探讨其可能发生机制、相关危险因素、特点与处置以及药学建议等，为临床安全用药提供参考。

2.1 关联性评价

根据帕博利珠单抗注射液的药品说明书描述：在接受帕博利珠单抗治疗的患者中，免疫相关性肺炎出现时间的范围是2 d ～ 21.3个月。本例患者在首次使用帕博利珠单抗1个月后出现免疫相关性肺炎，用药与不良反应具有时间关联性；相关文献[5-6]和药品说明书中均提及该药可致免疫相关性肺炎，属于常见不良反应；发生不良反应后，患者立即停用帕博利珠单抗，使用糖皮质激素对症治疗后，肺炎症状得到明显缓解，停用糖皮质激素后肺炎又复发，重新使用激素后症状再次缓解；治疗期间未再使用其他免疫抑制药物；该患者肺部的症状表现根据指南[7]判断，与肺癌原发病灶进展的临床表现有明显差异。综上，根据国家不良反应监测中心发布的关联性评价标准[8]，本例患者出现免疫相关性肺炎“很可能”与使用帕博利珠单抗有关。

2.2 免疫相关性肺炎发生的可能机制

有文献[9]报道，PD-1抑制剂引起的irAEs可发生在任何部位，其中免疫相关性肺炎是PD-1/PD-L1抑制剂最常见的致命不良事件之一，其在真实世界NSCLC患者中的发病率甚至高达19%。免疫相关性肺炎的发生机制尚不明确，目前认为可能与3种潜在机制有关：①可能与T细胞对肿瘤和正常组织中表达的交叉抗原的活性增加有关。Egami等[10]研究显示，治疗前绝对淋巴细胞计数和淋巴细胞与单核细胞比与任何irAEs发病风险呈负相关，而中性粒细胞与淋巴细胞比和血小板与淋巴细胞比与发病风险呈正相关；②自身抗体水平的存在。Toi等[11]研究表明，预先存在的自身抗体可能与NSCLC患者中irAEs的发展有关。③排斥性导向分子b（repulsive guidance molecule b，RGMb）的作用。PD-1及RGMb同为PD-L2的配体，当使用PD-1抑制剂时，PD-1受体受到抑制，导致RGMb与PD-L2的结合增加，肺局部T细胞大量增殖，引发免疫相关性肺炎[12]。

2.3 免疫相关性肺炎的危险因素

免疫相关性肺炎的危险因素较为复杂。Zhai等[13]认为，既往肺部疾病、既往胸部放疗和既往联合治疗是其重要危险因素。其他潜在危险因素包括吸烟、年龄超过70岁、PD-1抑制剂治疗和组织学类型。一项法国的前瞻性研究[14]显示，与轻度毒性反应相比，严重免疫毒性反应出现更早。在开始免疫治疗时，体能状态不佳、中性粒细胞/淋巴细胞比例升高和肺癌是造成严重毒性反应的高危因素。对免疫相关性肺炎风险因素的审查将有助于对高危人群进行早期诊断和管理。本例患者是肺癌患者，有长期吸烟史，并且使用PD-1抑制剂治疗，这些都是发生免疫相关性肺炎的危险因素。

2.4 免疫相关性肺炎的特点与处置

帕博利珠单抗的药品说明书中记载，免疫相关性肺炎的不良反应发生率为3.6%，出现时间为2 d ～21.3个月，其中至肺炎发生的中位时间为3.7个月。本例患者首次使用帕博利珠单抗到出现肺炎症状的时间不足2个月，符合药品说明书中关于不良反应出现时间的相关描述。指南[7]显示ICIs相关肺炎的临床表现为新发或加重的呼吸困难、咳嗽、胸痛、发热及乏力等。在接受 PD-1抑制剂治疗的回顾性研究中，免疫相关性肺炎最常见的临床症状是呼吸困难（53%）与咳嗽（15%）。其影像学表现多样，可表现为双肺野散在或弥漫性磨玻璃影、斑片状实变影、小叶间隔增厚、网格影、牵拉性支气管扩张及纤维条索影等。本例患者反复出现胸闷气喘、咳嗽咳痰伴发热，胸部CT示两肺多发斑片影及磨玻璃影，两肺下叶见条索影，两侧少量胸腔积液，临床症状和影像学检查符合疾病特征。以往研究发现，在帕博利珠单抗治疗后发生免疫相关性肺炎的NSCLC患者中，CRP和IL-6水平明显升高，可以作为ICIs相关肺炎的预测因素[15]。本例患者使用帕博利珠单抗出现肺炎后CRP 216 mg·L-1，IL-6 69.9 pg·mL-1，均明显超过用药前，与以往研究相同。此外，不同ICIs药物致免疫相关性肺炎发生率也不同，一项荟萃分析[16]表明，帕博利珠单抗可显著增加3 ～ 5级肺炎的发生率，明显高于其他ICIs药物，这可能与PD-1分子的结合区域不同有关。

2.5 药学建议

免疫相关性肺炎应根据疾病的严重程度制定治疗方案。根据《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》[17]，对于轻度免疫相关性肺炎（1级），继续免疫治疗，对患者密切监测。对于中度免疫相关性肺炎（2级），暂停免疫治疗，给予泼尼松/甲泼尼龙1 ～2 mg-1·kg-1·d-1，必要时考虑经验性给予抗生素治疗。若激素治疗48 ～ 72 h后症状无改善或加重，按3级免疫相关性肺炎处理。对于重度免疫相关性肺炎（3 ～ 4级），永久停止免疫治疗，给予甲泼尼龙1 ～ 2 mg-1·kg-1·d-1，必要时经验性给予抗生素治疗。症状缓解后逐步减撤糖皮质激素，治疗最少6周；若48 h后症状无改善或加重，可考虑加用其他免疫抑制药物。

本例患者肺炎严重程度评估为2级，给予甲泼尼龙（40 mg，bid，ivgtt），症状缓解后序贯泼尼松治疗，起始剂量为25 mg·d-1，按每3天递减5 mg逐步减量直至停药。但停用激素后肺炎复发，考虑可能与剂量及疗程不足有关。按照NCCN指南，本例患者推荐剂量为泼尼松90 ～ 180 mg·d-1，等效剂量换算甲泼尼龙给药剂量符合指南推荐，但序贯泼尼松剂量不足，虽然治疗后症状有所缓解，但疗程不足导致肺炎复发。故激素治疗必须足量、足疗程且缓慢减量，避免疾病复发和停药太快导致的不良反应。同时注意激素治疗期间不良反应的防治。

综上，虽然免疫相关性肺炎的总体发生率不高，但可危及生命。随着对irAEs认识越来越深，临床对此类不良反应的管理应更系统、全面、合理，兼具细节，从风险预估、病情评估、分级治疗、预后随访等环节参与免疫相关性肺炎的治疗与管理，为患者制定最佳治疗方案，确保其用药安全。