1例耐万古霉素屎肠球菌血流感染患者的药学监护

刘嘉莹，王慧娜，朱 曼（.河南大学第一附属医院药学部，河南 开封 475000；.中国人民解放军总医院医疗保障中心药剂科，北京 00853）

肠球菌是革兰阳性菌相关血流感染（bloodstream infection，BSI）的第二大病原菌，研究[1]发现，近年来肠球菌血流感染的发生率显著增加，屎肠球菌和粪肠球菌作为肠球菌感染的主要致病菌，显著增加患者的病死率。此外，肠球菌的耐药问题也严重威胁人类健康，世界卫生组织提出耐万古霉素肠球菌（vancomycin-resistant Enterococcus，VRE）是优先级关注的耐药细菌[2]。万古霉素耐药的肠球菌所致血流感染（VRE-BSI）的临床治疗难度日益增加，鉴于感染的严重后果和治疗经济负担日益加重，迫切需要探讨VRE-BSI的最佳治疗方案。

利奈唑胺和达托霉素是治疗VRE-BSI的少数有效药物，如何根据药物特点、感染来源、患者伴发疾病等情况进行药物选择也是临床治疗时需要考虑的问题。本文就1例耐万古霉素屎肠球菌血流感染老年患者的抗感染治疗，对临床药师协助医师优化给药方案的药学实践过程进行分析，以期为临床合理用药和寻找药学服务切入点提供参考。

1 病例概况

患者，男性，67岁，2021年3月1日主诉“持续心前区不适伴寒战高热1 d”入院。患者1个月前曾因感染性休克住院，血培养提示肺炎链球菌，予以对症治疗后好转出院（具体用药不详），出院后仍有间断发热。既往前列腺癌病史2年余，冠心病、风湿性心脏病、心力衰竭病史多年，2年前行“主动脉瓣三尖瓣瓣膜置换术、二尖瓣修补术、冠状动脉搭桥术”，1年前发现血小板减少，最低至30.00×109·L-1。否认高血压、糖尿病病史，否认肝炎、疟疾传染病病史，否认食物、药物过敏史。

入院检查：T 38.5 ℃，P 100次·min-1，R 20次·min-1，BP 110/70 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），身高180 cm，体重75 kg，BMI 23.1 kg·m-2。双肺呼吸音粗，可闻及少量湿性啰音，未闻及胸膜摩擦音。心律不齐，心音强弱不等，心脏各瓣膜区未闻及病理性杂音。心脏相对浊音界正常，无心包摩擦音。辅助检查示：WBC 14.93×109·L-1，N% 87.9%，PLT 56×109·L-1，CRP 27 mg·L-1，PCT 5.83 ng·mL-1，肌酐72.10 μmoL·L-1，ALT 36.16 U·L-1，AST 29.85 U·L-1，N-前脑利尿钠肽1300 pg·mL-1，凝血酶原时间16.10 s。心电图示：心房扑动，心室率100次·min-1。胸部CT示双肺间质改变伴少许慢性炎症、右肺中叶小结节。入院诊断：发热原因待查、冠状动脉粥样硬化性心脏病、风湿性心脏病、前列腺癌伴骨转移、血小板减少。

2 主要治疗经过

患者入院后精神可，体温最高38.7 ℃，自诉心悸不适，考虑患者瓣膜置换术后，反复高热伴寒战，CRP、PCT、WBC等炎症指标略升高，结合患者1个月前曾有血流感染病史，不排除菌血症、心内膜炎等可能，予以注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（1.5 g，q 12 h，ivgtt）、左氧氟沙星氯化钠注射液（0.5 g，qd，ivgtt）联合抗感染治疗。3月2日，痰培养示革兰阳性球菌生长，结合患者胸部CT，临床诊断为细菌性肺炎，维持当前抗感染治疗方案。3月5日，患者体温未见明显升高，停用注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠。3月8日，患者病情稳定，体温正常，血常规示：WBC 7.93×109·L-1，N% 79.5%，PLT 60×109·L-1。

3月12日患者再次发热，体温最高39 ℃，伴寒战，留取血培养，再次应用注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（3 g，q 12 h，ivgtt）抗感染治疗。3月15日，患者精神差，间断发热，体温最高39 ℃，继续留取血培养，查体：听诊双肺呼吸音稍粗，未闻及明显干湿啰音。血常规示：WBC 6.58×109·L-1，N% 77.00%，PLT 48×109·L-1，CRP 82.52 mg·L-1，PCT 3.23 ng·mL-1，血培养示屎肠球菌生长，万古霉素敏感（最小抑菌浓度≤2），根据药敏结果换用注射用万古霉素（1 g，q 12 h，ivgtt）。万古霉素使用2 h后，测得万古霉素血药浓度＞ 40 mg·L-1，故延长万古霉素给药间隔，调整为1 g，qd，ivgtt。

3月18日，患者再次高热，体温最高升至39 ℃，血培养+药敏结果回报屎肠球菌生长，对万古霉素耐药，对利奈唑胺敏感，医师拟换用利奈唑胺。临床药师考虑患者为血流感染合并长期血小板低下，建议使用达托霉素抗感染治疗，医师采纳建议，换用注射用达托霉素，因患者肾功能在院期间未见异常，达托霉素用量为0.5 g，qd，ivgtt。患者使用注射用达托霉素2 d后，3月20日复查WBC 8.96×109·L-1，CRP 5.22 mg·L-1，PCT 0.36 ng·mL-1，未再出现寒战、发热，3月23日再次送血培养，结果提示无细菌生长，患者多次行心脏彩超检查，未检查出赘生物，暂排除心内膜炎可能，根据《抗菌药物临床应用指导原则》（2015版），非复杂性血流感染推荐用药至体温恢复正常后7 ～ 10 d，3月29日患者已使用达托霉素11 d，且已经10 d未出现发热，予停药，患者好转出院。

3 临床药学监护

3.1 达托霉素超说明书治疗VRE-BSI的合理性分析

BSI是一种病死率高的重症感染性疾病，国外研究[3]报道BSI的病死率为20.0% ～ 30.0%，我国为28.7% ～ 38.0% 。若高度怀疑患者发生BSI，在综合考虑患者年龄、合并基础疾病、本地区常见病原菌分布及耐药性特点等因素后，经验性选用抗菌药物[4]。VRE-BSI的逐年增加及其高度耐药性已成为临床治疗的一大难题，目前可选用的药物有限，我国VRE菌株最常见为vanA基因型[5]，对万古霉素/去甲万古霉素、替考拉宁同时耐药，临床上可根据感染部位选择利奈唑胺或达托霉素等进行治疗。

利奈唑胺作为抑菌药物，其治疗重度VRE感染的有效性受到质疑，安全性和血药浓度较低的问题限制了其长期使用[6]。相反，达托霉素的疗效得到越来越多的认可，虽然达托霉素说明书适应证为金黄色葡萄球菌（包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药）导致的伴发右侧感染性心内膜炎的BSI，用于VRE-BSI属于超说明书用药，但通过查阅相关文献发现，达托霉素治疗BSI的疗效和万古霉素一致，且不良反应少、起效快，可以作为革兰阳性菌BSI高龄患者的有效用药[7]。一项大样本回顾性队列研究[8]显示，达托霉素组（5.93 mg·kg-1）治疗VRE-BSI的临床疗效优于利奈唑胺组（600 mg，bid）。Britt等[9]发现相较于持续使用利奈唑胺治疗，与达托霉素交替使用可降低病死率，改善预后，其效果在感染早期更为明显。此外，利奈唑胺更容易出现血小板下降等不良反应，达托霉素治疗肠球菌心内膜炎患者具有更低的病死率。

本例患者为高龄合并肿瘤，伴发多种疾病，且行“主动脉瓣三尖瓣瓣膜置换术+二尖瓣修补术”后，不排除由心内膜炎导致的BSI；根据相关指南[10]推荐，万古霉素治疗失败的患者首选达托霉素，《达托霉素临床应用专家意见》[11]中提出，在充分考虑循证依据、临床需求、实践经验的基础上，超说明书使用达托霉素治疗VRE相关菌血症有一定的临床应用价值。

研究[12]发现，高龄（≥65岁）、联合用药（≥3种）、基础血小板值低，是利奈唑胺引发血小板减少的危险因素，另有研究[13]表明老年患者由于组织器官功能退化，易在体内蓄积产生毒性，应用利奈唑胺后血小板减少的发生率升高。本例患者67岁，PLT长期低于100×109·L-1，容易发生利奈唑胺相关血小板减少，因此，优先选择达托霉素，在保证疗效的同时可降低不良反应发生的风险。本例患者使用达托霉素抗感染治疗期间，未出现消化系统、神经系统、周围神经病变及凝血功能异常等不良反应。

3.2 规范万古霉素治疗药物监测

万古霉素的主要不良反应有过敏、静脉炎、休克、肾毒性、耳毒性、血液系统毒性和红人综合征等。受万古霉素治疗窗窄，个体差异较大等诸多因素的影响，不良反应发生率较高且严重，其杀菌效应与血药浓度呈一定的线性关系，若血药浓度较低，则达不到抗菌作用，易产生耐药性；若血药浓度过高，则会产生一系列不良反应[14]。万古霉素血药浓度测定结果若不准确，会影响临床医生对万古霉素用药剂量的判断，不仅失去了为临床提供指导的意义，还可能对患者的治疗造成影响。故临床对患者进行治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）尤为重要。根据指南建议，成年患者万古霉素TDM送检时间一般为首次给药后48 h，肾功能不全者为72 h后，测定谷浓度的抽血时间为给药前30 min[15]。指南推荐对于严重耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的成人患者，建议万古霉素稳态血药浓度维持在10 ～ 20 mg·L-1。本例患者在使用万古霉素时，临床对送检时间把握较差，影响临床判断，用药剂量调整欠合理，临床药师应开展合理使用万古霉素的宣传和培训，提高临床对万古霉素合理使用的意识[16]。

综上所述，本例耐万古霉素屎肠球菌血流感染的老年患者在临床药师对药物治疗的干预下，取得了较好的治疗效果。在临床药物治疗中，药师不仅需要根据患者病情选择正确有效的治疗药物，还要结合患者特殊的生理病理状态分析药物影响因素，药师和临床医生应充分、及时的沟通交流，协助临床医师优化药物治疗方案，从而提高患者用药的有效性和安全性。