基于决策曲线分析系统性炎性因子对2型糖尿病的预测价值

阿孜古丽·买合买提，米日古丽·吾木哈斯木，穆叶斯尔·哈斯木，李雪梅，潘亚丽

2型糖尿病是临床上最常见的内分泌疾病，其主要发病机制与胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能受损、胰岛素分泌不足和全身低度的炎性反应状态密切相关[1-2]。国际糖尿病联合会相关流行病学调查结果显示，截至2019年全球共有4.87亿成年人患有糖尿病，预计到2045年将达6.93亿，未来这一数字还将持续增长，因此糖尿病已成为严重威胁人类健康的公共卫生问题[3]。我国成人糖尿病患病率为22.7%，其中90%以上为2型糖尿病，糖尿病发病率的不断增长，长期高血糖可引发血管内皮功能障碍、动脉粥样硬化及糖尿病肾病，成为糖尿病致死率和致残率居高不下的重要原因[4-6]。因此，早期发现2型糖尿病的危险因素，并对其进行干预，对于降低糖尿病的发病率和致死率具有非常重要的意义。相关研究显示[7]，全身低度炎性反应可以激活蛋白B抗体，导致胰岛素信号转导受阻诱发胰岛素抵抗产生高血糖。Zaidi等[8]研究也显示，由于长期高血糖状态，糖尿病前期患者体内可释放大量炎性因子，炎性因子相互作用可引起炎性级联反应，促进糖尿病的发生发展。本研究通过检测新诊断2型糖尿病患者血清系统性炎性因子表达水平，拟探讨系统性炎性因子对2型糖尿病的预测价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2021年1月—2022年1月新疆维吾尔自治区妇幼保健院内分泌科新诊断2型糖尿病患者63例为2型糖尿病组，同期医院健康体检者51例为健康对照组。2型糖尿病组患者体质量指数(BMI)、腰围、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、糖化血红蛋白(HbA1c)及三酰甘油(TG)明显高于健康对照组(P<0.05)，而2组受试者性别、年龄、吸烟史、饮酒史、高血压、冠心病、脑梗死、糖尿病家族史、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)比较，差异无统计学意义 (P>0.05)，见表1。本研究经医院伦理委员会批准(K20201224285)，受试者及家属均知情同意并签署知情同意书。

表1 健康对照组与2型糖尿病组临床资料比较

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准：首次诊断2型糖尿病患者；确诊前未口服任何降糖药物或注射任何胰岛素进行治疗。(2)排除标准：1型糖尿病；妊娠期糖尿病；存在严重的精神障碍；合并恶性肿瘤；合并自身免疫性疾病服用激素治疗者；入组时合并急慢性感染。

1.3 系统性炎性因子检测 糖尿病患者入组后、健康对照组体检当日采集空腹肘静脉血5 ml，室温下放置 10 min，然后离心取上清液，并置于低温冰箱中保存待测。采用免疫比浊法检测C反应蛋白(CRP)，试剂盒购自上海谷研生物科技有限公司；使用HM-SY96S酶联免疫分析仪(山东恒美电子科技有限公司)采用酶联免疫吸附(ELISA)法检测血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、IL-1β、IL-8及单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)表达水平，试剂盒购自北京世纪沃德生物科技有限公司。

2 结 果

2.1 2组血清系统性炎性因子表达水平比较 2型糖尿病组患者血清CRP、TNF-α、IL-6、IL-8及MCP-1表达水平明显高于健康对照组(P<0.05)，而2组血清IL-1β表达水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 健康对照组与2型糖尿病组血清系统性炎性因子表达水平比较

2.2 影响2型糖尿病的多因素Logistic回归分析 以是否为2型糖尿病为因变量，以上述结果中有统计学意义的指标：BMI、腰围、HOMA-IR、TG、HbA1c、CRP、TNF-α、IL-6、IL-8及MCP-1为自变量代入多因素Logistic回归模型，结果显示，CRP、TNF-α、IL-6升高为2型糖尿病的独立危险因素(P<0.05)，见表3。

表3 影响2型糖尿病的多因素Logistic回归分析

2.3 系统性炎性因子预测2型糖尿病的价值 以是否为2型糖尿病为状态变量，以CRP、TNF-α、IL-6为检验变量，绘制ROC曲线，结果显示，血清CRP、TNF-α、IL-6及三者联合预测2型糖尿病的曲线下面积为0.784、0.743、0.846、0.947，三者联合预测2型糖尿病的价值大于各自单独预测者(Z=10.234, 12.992, 13.455,P均<0.001)，见表4、图1。

表4 系统性炎性因子预测2型糖尿病的价值比较

图1 系统性炎性因子预测2型糖尿病的ROC曲线

2.4 系统性炎性因子预测2型糖尿病的决策曲线 绘制决策曲线分析结果显示，在大多数合理阈值概率范围内，血清CRP、TNF-α、IL-6及三者联合预测对2型糖尿病均具有良好的净获益，并且联合预测的总体净效益高于单一指标的净效益，见图2。

图2 系统性炎性因子预测2型糖尿病的决策曲线

3 讨 论

近年来血清中各种系统性炎性因子如CRP、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-1β及MCP-1因其操作简便、快捷、重复性高、准确有效等优点被临床广泛应用于各种感染、炎性反应诊断及恶性肿瘤的预后评估当中。相关研究显示[9-10]，糖尿病患者体内持续的高血糖状态可引起白介素、肿瘤坏死因子、趋化因子及生长因子等相关炎性因子释放，造成血液炎性因子水平的上升，形成糖尿病患者体内的慢性炎性反应微环境，而这些炎性因子相互作用可引起炎性级联反应，使得机体炎性反应加重，促进血管炎性反应和肾小球纤维化，导致肾小球基膜增厚、尿蛋白排泄、肾小球滤过率降低，加速肾小球硬化，发展为糖尿病肾病，提示慢性炎性反应可能是糖尿病肾病发生发展的重要因素[11-13]。但目前临床有关血清系统性炎性因子表达水平与新诊断2型糖尿病的报道并不多见。本研究尝试探讨系统性炎性因子对2型糖尿病的预测价值，为2型糖尿病的早期诊断和预防提供新思路。

CRP是一种急性反应蛋白，作为反映机体非特异性炎性反应的标志物，在诊断急性感染及组织损伤等方面具有很高的敏感度。相关文献报道[14-15]，早期2型糖尿病患者体内存在胰岛素抵抗，胰岛素抵抗可导致氧化应激损伤、血管炎性反应、血管内皮细胞损伤，这可能是导致早期2型糖尿病患者血清CRP表达水平升高的重要原因。TNF-α是一种Ⅱ型跨膜蛋白, 由浸润的单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、内皮细胞和树突状细胞等细胞分泌,与 TNF 受体 1 和 TNF 受体 2 结合参与复杂的炎性反应和免疫反应, 同时TNF-α也是一种重要的炎性介质，能够抑制和杀伤肿瘤细胞，也能促进恶性肿瘤细胞增殖分化及侵袭转移，参与机体炎性病理损伤, 当机体发生炎性反应和恶性肿瘤时，其血清表达水平会升高[16]。此外，TNF-α还参与介导了胰岛素抵抗的分子机制。IL-6主要由单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞和系膜细胞等细胞分泌, 是参与炎性反应、免疫反应的多效性促炎细胞因子,在调节机体的炎性反应和免疫反应中发挥重要作用。相关文献报道[17-18]，IL-6参与介导了机体胰岛素抵抗，血清IL-6表达水平升高后可诱导糖异生增加，导致高血糖的发生和胰岛素代偿性增高，并降低机体组织对胰岛素的敏感性, 此外, 长期高血糖刺激可导致肾脏固有细胞和足细胞分泌IL-6。IL-6 通过影响足细胞和系膜细胞的细胞外基质动力学刺激系膜细胞增殖, 从而促进系膜扩张和基膜增厚, 调节纤维连接蛋白的表达, 增强血管内皮细胞通透性。梁懿玑[19]的研究结果显示，血清TNF-α和IL-6表达水平升高可独立预测糖化血红蛋白水平，血糖随着TNF-α和IL-6水平的升高而升高，而高水平的TNF-α和IL-6会作用于肝脏，使CRP合成增加，形成炎性级联反应，加剧机体炎性反应，导致胰岛β细胞减少。本研究结果显示，CRP、TNF-α、IL-6 3个指标为新诊断2型糖尿病的独立预测因素，并且ROC曲线分析和决策曲线分析均显示血清CRP、TNF-α、IL-6表达水平用于预测新诊断2型糖尿病具有较高的临床价值和净收益。提示CRP、TNF-α、IL-6 3个炎性因子及其介导的慢性低度炎性反应在2型糖尿病的发生发展中发挥着关键作用，而控制这些血清炎性因子则是有效预防2型糖尿病的关键。而如何及早地发现并控制这些炎性因子值得进一步研究和探讨。

综上所述，血清CRP、TNF-α、IL-6为新诊断2型糖尿病的独立预测因素，3个指标用于预测新诊断2型糖尿病具有较高的临床价值和净收益，并且联合预测的价值最高。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

阿孜古丽·买合买提：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；米日古丽·吾木哈斯木：提出研究思路，分析试验数据，论文审核；穆叶斯尔·哈斯木：实施研究过程，资料搜集整理，论文修改，进行统计学分析；李雪梅、潘亚丽：课题设计，论文撰写