隐源性和感染继发机化性肺炎的临床特征及预后分析

徐若男 张黎明

机化性肺炎(organizing pneumonia，OP)是一组以由肉芽组织在细支气管、肺泡管、肺泡腔内填充、延伸为病理特征的疾病，肉芽组织多由疏松的结缔组织将成纤维细胞和肌成纤维细胞包埋构成，伴有轻度间质性慢性炎症。按发病原因分为隐源性OP(cryptogenic OP，COP)和继发性OP(secondary OP，SOP)。COP是一种病因不明的OP，2002年特发性间质性肺炎专家共识将其归类为特发性间质性肺炎，需综合分析临床-影像-病理，并排除其他可能引起OP的疾病后，方可诊断[1]。SOP的病因有很多种，如感染、结缔组织病、恶性肿瘤、放疗、免疫性疾病等。目前关于SOP的研究多关注于结缔组织病、恶性肿瘤等继发的OP[2-4]。感染也可继发OP，如铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、肺炎衣原体等引发的感染[5]，但关于感染继发OP的研究较少，多为个案报道。而临床实践中发现感染继发OP并不少见，由于其缺乏特异的临床表现容易被误诊成肺炎、肺癌、COP等，导致其发病率被低估。在感染继发OP的治疗中，早期抗感染很重要，确诊后应用糖皮质激素可促进病灶吸收。COP对抗生素无效，而对糖皮质激素反应良好，为避免复发，需要较长时间应用糖皮质激素。因此，通过临床特征、实验室检查、影像学特征等早期鉴别诊断COP和感染继发OP有助于指导治疗、改善预后。但COP与感染继发OP的临床特征、实验室检查、影像学特征等是否存在差异，国内外的报道较少。本研究回顾性分析了我院确诊的28例COP和18例感染继发OP患者的临床资料，旨在探讨COP与感染继发OP的临床特征及预后的差异。

资料与方法

一、研究对象

对2014年12月至2019年12月间北京朝阳医院西区病理诊断的68例OP患者进行回顾性分析，依据COP诊断标准[6]和感染继发OP诊断标准[7-8]，纳入28例COP和18例感染继发OP患者作为研究对象。所有患者的诊断均经过多学科讨论最终确定。本研究获到北京朝阳医院伦理委员会批准(2021-科-536)。

COP诊断标准[6]：(1)临床表现及影像学符合OP表现；(2)病理符合OP表现；(3)除外已知原因所继发的OP。

感染继发OP诊断标准[7-8]：(1)有急性呼吸道感染症状且影像学符合OP表现；(2)有明确的致病菌；(3)虽未明确致病菌给予适当的抗感染治疗后，临床及影像学一过性好转，但又反复，或症状改善缓慢、影像学吸收不理想；(4)组织病理有较多中性粒细胞浸润或脓肿形成；(5)病理符合OP表现；(6)除外，其他已知原因所继发的OP。需符合(2)、(3)、(4)条中的任意一条，且同时符合(1)、(5)、(6)条。

排除标准：(1)临床资料不完整或在治疗随访中失访、退出的患者；(2)除外活动性恶性肿瘤、结缔组织病、结核、免疫性疾病、过敏性肺炎、器官移植、炎症性肠病、尘肺、中毒性或药物性肺损伤和放射等已知原因所继发的OP。

二、研究方法

收集并分析比较患者的以下临床资料：(1)一般特征：包括性别、年龄、吸烟史等；(2)主要临床症状，包括咳嗽、咳痰、呼吸困难、发热等；(3) 实验室检查，包括血常规、C-反应蛋白、肝功能、凝血、血气分析等；(4)肺功能，包括用力肺活量占预计值百分比(FVC%)、第1秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%)、第1秒用力呼气容积/用力肺活量(FEV1/FVC)、肺总量占预计值百分比(TLC%)、一氧化碳弥散量占预计值百分比(DLCO%)；(5)胸部CT，包括病变形态、分布；(6)治疗及预后。随访时间至少24个月。

糖皮质激素治疗方案 依据症状的严重程度、是否有肺部感染、感染严重程度等具体情况，糖皮质激素起始剂量为泼尼松或等效泼尼松(0.25～0.80)mg·kg-1·d-1，1个月后逐渐减量，减至 5mg/d或5mg/隔日维持，若病情复发，及时调整糖皮质激素剂量。所有未复发的患者糖皮质激素总疗程6～17.5月，复发的患者糖皮质激素总疗程26～42月。

预后评价标准[9]：(1)改善：临床症状好转，FVC%较治疗前增加10%，DLCO%增加15%和/或TLC%增加10%，影像学明显吸收；(2)进展：临床症状进展，FVC%较治疗前下降10%，DLCO%下降15%和/或TLC%下降10%，伴影像学进展，甚至死亡；(3)稳定：既没有改善也没有进展；(4)痊愈：改善程度满意，肺功能和影像学正常或接近正常；(5)复发：改善的患者在糖皮质激素停药或减量过程中，排除了感染等明确的病因，临床症状和影像学反复。

三、统计方法

结 果

一、一般特征和临床特征

共纳入28例COP和18例感染继发OP患者，男21例，女25例，年龄37～80岁，平均年龄(58.4±9.7)岁。32例(69.6%)经支气管肺活检、4例(8.7%)经CT 引导下经皮肺活检、10例(21.7%)经手术切除获取组织病理学标本。9例(50.0%)感染继发OP患者明确了致病菌(2例铜绿假单胞菌、1例鲍曼不动杆菌、1例铜绿假单胞菌、1例曲霉菌、1例隐球菌、1例巨细胞病毒、1例嗜肺军团菌合并肺炎衣原体、1例嗜肺军团菌)。COP和感染继发OP患者的年龄、性别、吸烟史和取材方式之间差异均无统计学意义。与COP患者相比，感染继发OP患者发热的比例升高(61.1% vs.28.6%，P=0.029)，其他临床特征之间差异均无统计学意义(见表1)。

表1 COP和感染继发OP患者的一般特征和临床特征

二、实验室和肺功能检查

与COP患者相比，感染继发OP患者外周血白细胞计数、中性粒细胞百分比及C-反应蛋白均升高，差异有统计学意义(见表2)。COP和感染继发OP患者血气分析及肺功能之间差异均无统计学意义。

表2 COP和感染继发OP患者的实验室和肺功能检查

三、胸部CT表现

表3比较了COP和感染继发OP患者胸部CT表现。所有患者中，最常见的形态改变为实变影(35/46)；病灶主要分布于胸膜下和支气管血管束旁(20/46)；双肺受累居多(29/46)。COP和感染继发OP患者的胸部CT表现差异均无统计学意义(见表3)。

表3 COP和感染继发OP患者胸部CT表现(n,%)

四、治疗与预后

感染继发OP患者的抗生素应用率高于COP患者(100.0% vs.75.0%，P=0.032), 差异有统计学意义。9例感染继发OP患者给予糖皮质激素治疗。5例COP患者因局部病灶行手术切除，余23例COP患者均给予糖皮质激素治疗，其中1例接受糖皮质激素治疗2月后因肺部病灶吸收不佳加用环磷酰胺。与COP患者相比，感染继发OP患者糖皮质激素应用率(50.0% vs.82.1%，P=0.021)及起始剂量(mg·kg-1·d-1)[0.30(0.25, 0.33)vs.0.50(0.50, 0.50)，P=0.001]均下降，差异有统计学意义(见表4)。

随访至少24个月，45例患者均有改善，甚至痊愈；1例(2.2%)感染继发OP患者因病情进展于发病2月内死亡。5例患者复发，复发的患者均为COP患者，4例患者复发1次，1例患者复发2次。COP和感染继发OP患者改善率、复发率、进展率差异均无统计学意义(见表4)。

表4 COP和感染继发OP患者的治疗与预后(n,%)

讨 论

既往研究对感染是否为SOP的常见病因存在争议，较多研究认为结缔组织病、恶性肿瘤是SOP的常见病因，感染是SOP的少见病因[3-4]；Valasareddi等[10]和Basarakodu等[11]研究认为感染是SOP的常见病因。本研究发现感染是引起SOP的主要病因。这可能与我们对抗感染无效或欠佳的患者除积极查找病原外，还积极行组织病理学检查有关，从而提高了感染继发OP的诊断率。值得注意的是，感染继发OP的诊断往往存在延误，本研究显示COP和感染继发OP，从出现症状到诊断的中位时间分别为40天和45天，与既往报道相似[12-13]，而延迟治疗增加复发的风险[12]。

本研究发现感染继发OP患者发热比例、外周血白细胞计数、中性粒细胞百分比、C-反应蛋白较COP患者升高，这考虑与肺部感染有关。尽管有研究表明，降钙素原比白细胞计数或C-反应蛋白更有助于鉴别COP和社区获得性肺炎[14]，但本研究中感染继发OP患者降钙素原无明显升高，COP和感染继发OP患者降钙素原也无显著差异。这可能因为本研究入组的患者病程长，入院前往往已接受抗感染治疗，入院时多数患者已处于感染恢复期，而降钙素原在感染后，比C-反应蛋白升高得更早，恢复得更快[15]。

OP的首选治疗是糖皮质激素，但目前糖皮质激素治疗OP的起始剂量、持续时间、及疗程无统一标准。Lazor等推荐泼尼松起始剂量为0.75mg·kg-1·d-1，总疗程24周[12]。鉴于OP对糖皮质激素有快速且良好的反应，在糖皮质激素减量过程中或停药后易复发[12-13，16-17]，故本研究糖皮质激素治疗的方案采取起始低剂量、长疗程，多数患者的糖皮质激素的起始剂量低于Lazor等[12]推荐，类似于Onishi等[18]采用的剂量，糖皮质激素起始剂量的范围为泼尼松或等效泼尼松0.25～0.80mg·kg-1·d-1，感染继发OP患者糖皮质激素的起始剂量0.30(0.25, 0.33)(mg·kg-1·d-1)低于COP患者的起始剂量0.50(0.50, 0.50)(mg·kg-1·d-1)。感染继发OP患者的糖皮质激素治疗的总疗程较COP患者短，但差异无统计学意义。

COP和感染继发OP总改善率为97.8%。COP和感染继发OP总复发率为10.9%，COP复发率为17.9%，低于既往文献报道[12，17-18]。本研究揭示起始应用低剂量的糖皮质激素治疗COP和感染继发OP也能有良好的疗效，复发率低与既往研究可能与本研究中糖皮质激素的疗程更长有关。既往研究对COP和SOP的预后存在争议，有研究显示结缔组织病继发OP较COP治愈率更低、复发率更高[9，19]，部分研究显示COP和SOP预后无明显差异[10，13]。本研究显示COP和感染继发OP患者预后相似，即使感染继发OP患者应用较COP患者更低起始剂量的糖皮质激素。这对感染继发OP的预后是有利的，糖皮质激素有引起感染继发OP感染扩散的风险，尤其在感染尚未被良好控制时，应用更低起始剂量的糖皮质激素能在一定程度上降低感染扩散的风险。

综上所述，除发热外，COP和感染继发OP临床症状相似，不易区分，而明确病原学往往存在困难，需结合白细胞计数、中性粒细胞百分比、C-反应蛋白加以鉴别。感染继发OP患者，应用更低起始剂量的糖皮质激素也能获得和COP患者相似且良好的疗效。