肺多形性癌的诊治研究进展

刘前 于金燕 尹金植

肺多形性癌(pulmonary pleomorphic carcinoma,PPC)是一类至少含有10%梭形细胞和/或巨细胞成分的低分化NSCLC,或仅含有梭形细胞和巨细胞成分的癌[1]。1994年，Fishback初次提出了多形性癌这一概念[2]。2004年WHO肺肿瘤分类将肺癌分为鳞状细胞癌、小细胞癌、腺癌、大细胞癌、腺鳞癌、肉瘤样癌、类癌以及唾液腺型肿瘤8种主要类型。2015年WHO将其中的肉瘤样癌分为多形性癌、梭形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤[1]。PPC非常罕见，在肺癌中占0.4%～1.6%[3]，好发于老年男性,男女比例为1.5 ∶1，年龄59～71岁，平均年龄63.7岁，吸烟者多见[4-6]，相比于其他类型NSCLC，侵袭性强、恶性程度高，五年生存率约20%[7]，早期手术治疗后，五年生存率36%左右[8]。临床症状和影像学缺乏特异性表现，明确诊断主要依靠组织病理学与免疫组化检查。对于此类疾病的研究多为个案报道或小规模回顾性分析，治疗方案尚无统一标准，主要参考NSCLC的治疗。目前NSCLC分子靶向和免疫治疗取得显著成效，然而有关PPC的相关研究报道较少，本文通过查阅文献，总结PPC的发病机制、临床及影像学表现，重点阐述诊断、治疗方面的进展，以期为临床诊治提供参考。

肺多形性癌的发病机制

肺肉瘤样癌是一组起源于相同原始上皮组织，经上皮-间质转化过程及完全性间叶表型关闭后形成的一组转化癌[9]。PPC是肺肉瘤样癌的罕见病理亚型，肿瘤组织的起源也在不断研究中，目前研究学者们持有两种完全不同的观点[10]：(1)异源学说认为肿瘤成分来自于两个或多个干细胞；(2)同源学说认为肿瘤成分来自于一个单一的全能干细胞，分化为独立的上皮和间质。越来越多的人接受后者[11]。多数PPC病理的上皮成分和肉瘤成分中同时检测到EGFR和KRAS突变, 这一现象也支持同源学说的观点。许多学者研究发现PPC的发生机制与驱动基因EGFR、ALK、KRAS、TP53、MET exon14等[12-16]突变有关。Lee S.等[17]对61例接受手术治疗的PPC患者进行基因检测，49%的患者具备一种或多种基因突变，其中EGFR突变率最高(15%)[18]。明确突变基因研制相应的靶向药物，对于肺癌的治疗具有重要意义。

肺多形性癌的临床表现

PPC临床特征与其他NSCLC相似，缺乏特异性，主要症状为咳嗽、咯血、胸痛和气短,与肿瘤累及部位有关。中央型PPC可伴有阻塞性肺炎或阻塞性肺不张，肿瘤组织侵及周围血管时会出现咯血症状,累及胸膜或胸壁时则出现胸痛[8]，部分患者无症状，在体检中发现[4, 6]。PPC恶性程度高，生长速度快，比其他NSCLC更易发生血液或淋巴系统转移，常见的转移器官有脑、骨、肾上腺和肝脏[19-20]，也有报道转移至小肠[21]、乳腺[22]、胰腺[23]、脉络膜[24]等少见部位，部分患者因发现转移部位恶性肿瘤进一步检查发现原发肺多形性癌。

肺多形性癌的诊断

PPC在胸部CT或PET-CT上可表现为：(1)中央型或周围型软组织影，周围型更常见，好发于右肺上叶[4]；(2)肿瘤组织直径通常较其他NSCLC大[5]，Yin等[5]统计了309例PPC与320510例NSCLC患者的肿瘤直径中位数，分别为4.9cm和3.7cm(P<0.001)；(3)胸膜和/或胸壁易受侵犯，比例高达66.7%[7]；(4)增强CT扫描时，部分肿瘤中央呈现低强化区或空腔[25]；(5)PET-CT上，肿瘤周围实性部分表现为高代谢,其内坏死或囊变区等表现出放射性减低区或缺损区[20]。Kaira等[26]对15例患者的PET-CT分析发现，PPC对18F-FDG的摄取要高于其他NSCLC，SUVmax比值为19.3 ∶3.3。CT或PET-CT不能明确PPC诊断，然而出现以上征象时需要警惕PPC的发生。

PPC的确诊，需要足够的组织标本,小活检或细胞学检查容易漏诊，主要依赖于术后病理学及免疫组化分析[27]。多形性成分(梭形细胞和/或巨细胞成分)需要10%以上才可诊断PPC，主要通过免疫组化，标记各种类型成分。PPC中，上皮成分与多形性成分均可不同程度表达CKpan、CK7、TTF-1、P63、EMA[28-29]，上皮成分对CK、EMA、CEA的免疫反应敏感，多形性成分对vimentin敏感[30]。朱薇等[29]研究报道也证实了上述观点，含有上皮成分的24例PPC患者均表达CKpan,多形性成分中vimentin均为强表达，CK7、TTF-1、P63、34βE12、naspin A、CK5/6不同程度表达。上述结果也进一步支持了PPC两种成分的同源学说。PPC主要与肉瘤样癌的其他亚型及肺原发的低分化恶性肿瘤鉴别，如纤维组织细胞瘤、转移性恶性黑色素瘤、促结缔组织增生性癌、肉瘤样间皮瘤等，免疫组化有助于鉴别诊断。

肺多形性癌的治疗

一、手术治疗

目前对于Ⅰ、Ⅱ和部分Ⅲ期PPC患者, 多以手术治疗为主[31-32]。PPC侵袭性强，早期切除原发病灶后也可复发或远处转移[33]，术后复发率高于NSCLC(20%～40%)。Nakanishi等[33]对22例PPC患者(8例I期，6例II期，8例Ⅲ期)行完全性切除手术，术后随访发现，13例患者在18个月内出现了复发。肿瘤分期及有无淋巴结转移，是影响患者手术预后的重要因素[34]。PPC患者5年生存率为25.1%，I期～Ⅳ期5年生存率分别为50.9%、37.8%、32%、2.2%，分期愈高，预后愈差[35]。N2期术后PPC患者的DFS相对较短，对于早期无淋巴结转移的PPC行完全性切除手术可延长患者生存期。术后PPC患者多联合化疗或放疗，由于病理类型罕见，化疗方案缺乏循证学依据，多采用以铂类为基础的联合化疗方案，如顺铂联合长春瑞滨或多西他赛或吉西他滨、卡铂联合紫杉醇等。Ito等[27]随访15例术后PPC患者发现，2例IIB期患者分别接受了顺铂联合多西紫杉醇、放疗和顺铂联合UFT方案，术后441天和573天无复发。手术治疗辅以适当的放化疗可在一定程度上延长患者的生存期。

二、化学治疗

对于失去手术机会的晚期PPC患者，辅助化疗作为主要治疗手段。Kato等[36]研究指出对于晚期PPC，应用卡铂联合紫杉醇化疗方案，效果显著，2例晚期PPC患者化疗后分别获得了12个月和21个月肿瘤无进展期。不同研究之间，晚期PPC对化疗反应存在差异，或许与复发转移和Ⅳ期患者比例相关。目前对晚期PPC的化疗策略多为个案报道，尚无指南可循。有报道人类平衡型核苷转蛋白1(human equilibrative nucleoside transporter 1,hENT1)是吉西他滨治疗的有利预测生物标志物，hENT1高表达或许可提高NSCLC患者对吉西他滨的反应性，延长患者的生存期[37]。最近一项研究报道[38]，MAID(美司钠、阿霉素、异环磷酰胺、达卡巴嗪)化疗方案对PPC是有效的，17例患者中6例获得部分缓解，有效率为35%，远远高于其他化疗方案。Lee K.W.等[39]也提到MAID方案对进展迅速且对铂类化疗反应较差的患者疗效显著，但样本量少，缺乏对照研究。采用普通NSCLC化疗方案对晚期PPC而言，反应差异较大，但总体敏感性低，预后较差[40]。

三、驱动基因与靶向治疗

目前NSCLC的治疗已经进入分子靶向和免疫治疗时代，对于驱动基因阳性的晚期NSCLC，分子靶向治疗已经成为一线治疗方案，显著延长了患者的生存期。然而，针对PPC的靶向药物和免疫抑制剂研究较少。近几年，EGFR、ALK、KRAS、ROS1、MET exon14等突变在PPC中逐渐被报道。1例EGFR 19外显子缺失的PPC患者，术后复发接受吉非替尼治疗，获得了约35个月的完全缓解，为晚期PPC的临床治疗提供了经验[36]。ALK重排在腺癌上皮成分的PPC中发生率较高，此类患者可以从克唑替尼治疗中获得比常规化疗更多的益处[14]，随着二代、三代ALK抑制剂的研究，为PPC患者提供了更多选择，或许可增加患者的获益。除EGFR、ALK突变外，PPC中还存在ROS1突变，相关报道较少，Wu等[41]报道1例ROS1重排PPC患者，对系列ROS1 TKIs联合放疗反应良好，ROS1 TKIs在PPC的治疗中具有广泛前景。近年来，越来越多的研究表明，MET exon14的跳跃突变可以作为PPC的主要治疗靶点。MET作为酪氨酸激酶受体，与配体HGF(肝细胞生长因子)/SF(扩散因子)结合时被激活，促进肿瘤的发展转移。MET突变已在某些类型的癌症中被观察到，并与NSCLC的侵袭行为有关，因此，MET被认为是NSCLC的潜在治疗靶点[42]。有研究表明[16]在EGFR、ALK、KRAS均阴性的肺腺癌中MET14突变率达8.8%，在PPC中可达20%，MET-TKI为PPC患者带来了新的生机。克唑替尼被认为能有效抑制MET扩增[43]。对放化疗反应差的PPC患者，NGS检测EGFR、ALK、KRAS、ROS1、MET exon14等突变基因，靶向治疗可获得较好的生存效益。

四、免疫抑制剂治疗

近几年，PD-1/PD-L1相关治疗研究开辟了肺癌免疫治疗的新途径，免疫单药治疗成为NSCLC中PD-1高表达人群的一线治疗方案，免疫联合治疗也广泛应用于临床，取得了显著效果。Kim等[44]报道41例PPC中PD-L1和PD-L2表达率分别为90.2%和87.8%，阻断PD-1/PD-L1通路，成为侵袭性肿瘤的一种潜在治疗方案。PD-1高表达合并少见驱动基因BRAF V600E突变的PPC患者，camrelizumab联合抗血管生成药物安罗替尼效果显著[45]。驱动基因阴性的晚期PPC患者，行PD-L1检测十分必要，PD-L1高表达，ICIs(免疫检查点抑制剂)联合化疗可能是一种新的治疗选择[3]，pembrolizumab联合铂类化疗具有潜在效用[46]。随着ICIs的发展，肿瘤免疫治疗与体外效应的协同效应近年来备受关注，PD-L1高表达的PPC患者，免疫治疗前给予放疗可能会提高ICI对耐药PPC患者的疗效[47]。放化疗联合免疫治疗对PPC具有令人振奋的的前景，协同利用免疫系统改变癌症治疗[48]。综上，对于放化疗反应差的PPC患者，可行基因检测和PD-1/PD-L1检测，为临床治疗提供新的思路，但需要更多的数据来确定安全性和有效性。

总结与展望

肺多形性癌作为一种罕见的高度恶性NSCLC，诊断依赖术后病理及免疫组化。早期PPC患者选择完全性切除手术治疗为主，术后易复发或转移，放化疗常作为术后辅助治疗，可一定程度延长患者的生存期。对于无手术机会的晚期PPC患者，选择以铂类为基础的化疗方案，然而，总体反应较差。一些化疗方案如MAID方案为个案研究，缺乏大量临床数据支持。EGFR、ALK、KRAS、ROS1及MET exon14突变，是靶向治疗的突破点，靶向药物可能成为晚期PPC患者具有显著前景的治疗策略。无基因突变而PD-L1高表达者，免疫治疗联合放化疗可能成为PPC的有效治疗手段。