冷冻联合低温等离子治疗淋巴结瘘型气管支气管结核的临床研究

郭朝蕾 李雨辰 阮超 段春宇 丁超

支气管淋巴结瘘在2012年中国《气管支气管结核诊断和治疗指南(试行)》中被列为第VI类[1]。其本质是纵隔或肺内的淋巴结结核向气管支气管管腔内破溃，引起气道狭窄、气道堵塞、支气管纵隔瘘、肺不张等改变,需要及时进行支气管镜下的治疗[2]。目前国内外常用的镜下治疗，包括活检钳清理、冻取、冻融、局部注入抗结核药物等[3-4]。常用的热消融技术，比如，高频电、氩气、激光，治疗效率高，但易造成周围组织损伤，尤其是术后引起组织异常增生，在淋巴结瘘的治疗中受限。低温等离子消融术，是热治疗的一种，由于温度低，损伤小，术后刺激性增生反应小等优点。本中心应用低温等离子术对于淋巴结瘘型气管支气管结核取得了良好的效果，现汇报如下。

资料与方法

一、一般资料

经西安市胸科医院伦理委员会批准(2018-S003)，选择2018年06月～2019年06月西安市胸科医院内镜诊疗中心治疗支气管淋巴结瘘的患者。所有患者按随机数字表法入选对照组及实验组。纳入标准：1.年龄15～65岁；2.病原学(痰或灌洗液中找抗酸杆菌、TB-PCR、等恒温PCR、TB-RNA、X-PERT等，至少一项阳性)和病理学诊断为支气管结核；3.进行规范抗结核治疗；4.直径小于2cm的单发或多发瘘口，且位于中心气道及各叶段支气管管口(图1)；5. 无全麻支气管镜治疗禁忌症。排除标准：1.合并HIV、糖尿病、营养不良(白蛋白<30g/L)或长期口服糖皮质激素等影响愈合的因素；2.治疗过程中药敏提示耐药；3.治疗依从性不佳，中途放弃治疗。所有入组患者均熟知病情，并签署知情同意书。最终得到有效数据共64例，实验组31例，男性18例(58.1%)，女性13例(41.9%)，对照组33例，男17例(51.5%)，女16例(48.5%)。

图1 各个不同部位的淋巴结瘘型支气管结核镜下表现

二、方法

1 手术过程

所有患者禁食12小时，禁饮4小时，术前开启静脉通路，监测心率(HR)及血氧饱和度(SPO2)，麻醉面罩吸氧3～5L/min，应用丙泊酚1.5～2.5mg/kg，瑞芬太尼2μg/kg诱导麻醉，丙泊酚4～6mg/kg.h及瑞芬太尼0.1～0.3μg/kg.min维持。经全麻喉罩呼吸机辅助通气下电子支气管镜治疗。术中监测血氧饱和度(SPO2)、心率、呼吸、血压等。

对照组：活检钳清除坏死物及肉芽增生样病灶。冻取病灶是开启冷冻探头2～4s，温度-70℃至-50℃，使组织发白脱水，冻凝后迅速将冷冻组织，冷冻探头及支气管镜拔离冻取病灶处，较大块组织连同支气管镜退出进行体外清理，小块组织于近端腔内解冻，通过活检孔道吸引清除。照此循环进行，从而达到清理病灶的作用。冷冻冻融治疗，采用冷冻探头置于瘘口处，脚踏冷冻开关，对病灶实行冷冻，冷冻时间1min，每个点冻融3 次，视病灶大小采用多点冷冻治疗。局部喷注抗结核药物，采用直接经内镜活检孔喷注异烟肼0.2g。

实验组：根据镜下情况，首先选择低温等离子柱状刀头处理病灶，再酌情选用冷冻或活检钳清理底部少量坏死物，瘘口处冷冻治疗及局部喷注结核药物异烟肼0.2g。

两组在全麻气管镜下治疗第一个月1次/周，第2个月1次/2周，此后根据病灶的具体情况选择1次/1～2月。患者痰液、气管镜下刷检及灌洗液，送病原学检查每月1次，了解病情变化。

2 数据收集

记录两组治疗周期；治疗时间；气管镜治疗次数；结核分枝杆菌病原学检查转阴时间(病原学转阴时间为患者结核分枝杆菌病原学检查的指标：痰液、气管镜下刷检涂片及灌洗液中找抗酸杆菌、结核菌培养、TB-PCR、TB-RNA、Xpert等检查全部由阳性转为阴性的时间段)；术中及术后并发症的发生情况；操作时间是每个患者每次治疗，进镜到出镜平均镜下治疗时间。观察终点为支气管淋巴结瘘口愈合，表现为仅遗留少许瘢痕及色素沉着[5](图2)，不再需要内镜下特殊清理处理。

图2 淋巴结瘘瘘口愈合后表现(瘢痕及色素斑)

3 设备及人员

在本研究中应用的低温等离子手术系统为西安高通科技发展有限公司生产的低温等离子体多功能手术系统，应用于气管镜镜下治疗的为直径约1.8mm的低温等离子柱状刀头；冷冻为ERBOKRYOCA型冷冻治疗仪。每台治疗中，麻醉师1人，麻醉护士1人，操作者2人、配台护士1人、巡回护士1人，所有参与本研究的两组患者治疗，镜下操作均由同一组人员进行。

三、统计方法

结 果

入组患者共66例，其中实验组1例患者失访，1例患者药敏结果提示耐药。故最终实验组31例，其中男性18例，女性13例，年龄(30.13±14.14)岁，瘘口个数1(1，5)。对照组入组33例，其中男性17例，女性16例，年龄(31.24±14.69)岁，瘘口个数1(1，3)。实验组和对照组在年龄、性别、瘘口个数等基线资料方面无明显的差异(表1)。在观察资料中，镜下治疗次数、并发症等方面两组患者无明显差异，愈合周期、病原阴转时间、镜下治疗时间等方面实验组优于对照组(P<0.05)(表2)；在两组治疗中，由于设备器械不复杂，无需额外的操作人员增加；治疗成本方面，除了热治疗的治疗费用，无其他耗材的附加收费。

表1 实验组与对照组基线资料

表2 实验组与对照组观察指标

所有患者瘘口愈合后每月随访，除实验组1例失访外，其余患者均完成随访直至停药。在瘘口愈合后半年复查气管镜，全组患者均未出现明显肺不张及气管狭窄等。

讨 论

数据表明约有5.8% ～44.4%的结核患者存在肺外结核[6]。Peto等[7]统计253299例结核患者，发现淋巴结结核是最常见的肺外结核，占所有肺外结核的大约40.4%，而其中胸内淋巴结结核占约5%。胸内淋巴结结核导致的淋巴结坏死物中含有结核分枝杆菌及其裂解产物，形成组织液化及化脓，到一定程度会向气管支气管内破溃形成窦道，称之为淋巴结瘘型气管支气管结核[1，8]。淋巴结瘘型支气管结核诊断也相对简单，结核患者支气管镜下淋巴结区域看到瘘管就可以诊断[9]。

瘘口内有大量的结核分枝杆菌,结核分枝杆菌中的脂阿拉伯甘露聚糖可上调外周血单核细胞间质胶原酶，导致局部组织的持续破坏，瘘口修复障碍；淋巴结内坏死物质不清除干净，就会不断向气道内排出[10]；局部坏死物及肉芽组织不规则生长阻塞气道管腔，影响引流。以上就是淋巴结瘘治疗时间长、不易愈合的原因。

傅瑜[11]指出:借助支气管镜进行坏死物清除及局部注入抗结核药物有助于支气管结核的治愈及预防气道狭窄。2012版《气管支气管结核诊断和治疗指南(试行)》[1]也指出淋巴结瘘型气管支气管结核的局部治疗需要镜下给药，活检钳清理，冷冻治疗及热治疗等方法。我们常规应用的热治疗，如APC、高频电刀等可以快速消除病灶组织，治疗效率高，有一定的凝血的作用[12]，但是存在治疗后组织增生明显，瘢痕形成多，造成气道管腔进一步狭窄的情况[13]，所以在淋巴结瘘的治疗中有局限性。胡智敏等[14]通过活检钳清理，冷冻及局部给药等方法治疗，总体有效率100%，统计出血率可以达到60%～84%。国内有专家提出淋巴结瘘的治疗存在每次镜下治疗时间长，易出血，瘘口愈合周期长等问题，治疗中患者瘘口数多时，还可能存在无法耐受长时间操作，从而增加治疗次数[4]。怎样达到更有效的坏死物清理，减少术中术后并发症，从而缩短治疗周期是内镜医师需要进一步解决的问题。

低温等离子射频消融术是高频电的一种，是在特定波形下的电能通过单极或多极刀头在人体组织中激发血液、黏膜、软组织中的氯化钠(Nacl)分子产生等离子体(40～70℃)状态，再由等离子中的高速带电粒子能直接打断分子键，使组织分解成H2、O2、CO2、N2和甲烷等低分子量气体，达到对组织的汽化、消融、凝血、剥离的技术。低温柱状刀头直径1.8mm，是可接触性的治疗，作用深度约1mm，对周边组织损伤小，所以引起的治疗后反应性增生不明显。目前已经广泛应用于耳鼻咽喉科、美容科、普外科、脊柱外科、妇科、皮肤性病科及肛肠科等相关科室疾病的治疗。低温等离子射频消融不但保留了热消融治疗效率高的优势，而且更适合于小部位的精细化操作，可以减少后期瘢痕化，特别适用于各种“孔小洞深”的治疗，目前在呼吸内科的应用正在逐步展开[15]。

低温等离子特有的柱状刀头直径仅1.8mm，是可直接接触病灶组织进行消融治疗，在狭小的空间内更具优势，也可伸入瘘口内进行消融治疗，形成精确而高效的定点切割及消融效果。由于气管支气管淋巴结瘘的坏死物松软，含水丰富，瘘管较深，细小的柱状刀头就可解决问题，不用其他工具反复进出活检孔道，也节约了冷冻清理反复冷冻-解冻的时间，且不易出血，治疗中始终保持视野清晰，所以提高了治疗效率，节约治疗时间，从本研究结果中也证实了治疗组患者的平均内镜下治疗时间低于对照组。值得提到的是，热治疗虽然效率高，在气管支气管的治疗中常常会出现治疗后组织反应性过度增生的问题[16]，APC及高频电刀等治疗中可能出现创面增大或者气道失火等情况[17]。而低温等离子治疗温度40～70℃，远低于高频电、氩气、微波、激光等，治疗时创面无碳化、无火花、无粘连、无穿孔，有效地将热损伤降到最低,对内镜影像无电磁辐射干扰，对CCD光学镜头也没有热损伤，且对正常的组织没有明显的损伤性[18]。由于减少了对正常组织的伤害，从而可以减少了术后并发症。

实验中发现，低温等离子刀头治疗淋巴结瘘有时有不可取代的优势，如(图3)所示，右中间段内侧壁瘘口破溃早期，正常黏膜翻起和大量坏死物一起完全堵塞大气道，活检钳难以钳除，冷冻冻取由于管腔狭小，正常黏膜在近端不易取出，低温等离子刀头可越过黏膜安全快速消融坏死物，翻起的黏膜可无损伤复位，愈合时管腔周边黏膜未见明显瘢痕增生及狭窄，所以低温等离子电刀几乎不损伤正常黏膜组织是其他热治疗不可比拟的优势。由于淋巴结瘘出现大气道完全堵塞在儿童多见，也提示低温等离子在儿童淋巴结瘘型气管支气管结核中的应用价值。

图3 右中间段淋巴结瘘堵塞管腔低温等离子治疗图示

1.右中间段淋巴结瘘治疗前;2.低温等离子治疗中;3.低温等离子治疗1周，5.9mm镜前端可通过;4.低温等离子治疗后一月，5.9mm经前端可顺利通过；5、6.治疗前由于右中间段堵塞，胸部CT提示右下叶不张；7、8.治疗后两周复查胸部CT右下叶复张

实验中两组患者并发症的发生情况，低氧血症发生率两组各2人治疗期间出现短暂低氧血症，持续20秒以内，呼吸机给氧后好转，治疗组1人应用1 ∶10000去甲肾上腺素止血治疗，对照组3人出血稍多，局部1 ∶10000去甲肾上腺素止血治疗，其余少量出血可自行停止。治疗过程中，全组患者每月复查胸部CT，均未发现明显结核播散，无继发肺部感染，未出现气胸及纵隔气肿，无穿孔及术后气道梗阻情况，也证明了低温等离子手术的安全性。低温等离子治疗操作简单，无需操作人员增加即可完成，节约时间成本，并节约了麻醉、处理术中出血、术后并发症的成本。

必须提到的是，低温等离子治疗本身也有不足之处，由于其本身的消融原理，对较韧的增生组织及较韧肉芽的病灶无法达到有效治疗。因此在选择镜下治疗时，选择含水量较丰富的，相对疏松的组织进行治疗才能取得较好的效果。

本实验不足之处在于选择病例条件较高，故样本量偏少，可能对最终结果有一定的影响；由于其它热治疗如高频电刀、氩气刀、激光等在气管镜下对于淋巴结瘘不是常规应用，正在应用探索中，且容易造成气管支气管黏膜过度增生及狭窄，故实验设计未与其它热治疗进行对比。

综上所述，首先，低温等离子对易出现增生瘢痕及狭窄及对治疗要求极高的气管及支气管病变有优势，尤其在淋巴结瘘的治疗中优势明显。其次，低温等离子手术系统安全性高，性能稳定，手术系统及器械价格远低于市面上其他热消融系统，便于各级医院临床内镜中心开展。