晚期胃癌分子靶向治疗研究进展

王 璇

[山东第一医科大学第三附属医院（山东省医学科学院附属医院），山东 济南 250031]

胃癌是目前世界上最常见的恶性肿瘤之一，根据2018年国家癌症中心发布的最新数据显示，我国胃癌的发病率已居所有恶性肿瘤的第2位[1]。因早期胃癌一般无明显症状，因此很多患者在发现时已处于晚期，错过了手术治疗的最佳时机。对于晚期胃癌患者，虽然化疗可以延长其生存期，并改善患者的生活质量，但化疗总的有效性仍有限，无法获得较好的远期生存。随着分子生物学的快速进展，目前针对胃癌新的靶向药物也在不断被研发出来[2]。现对近几年来胃癌分子靶向治疗的现状和进展做一综述。

1 表皮生长因子受体抑制剂

表皮生长因子受体（ epithelial growth factor receptor，EGFR）家族属于Ⅰ型酪氨酸激酶受体家族，是一类跨膜糖蛋白受体酪氨酸激酶，位于细胞膜表面，其配体主要为表皮生长因子、转化生 长 因 子 -α（transforming growth factor-α，TGF-α）。目前其家族主要包括HER-1（EGFR）、HER-2（Neu）、HER-3和HER-4等四个成员，它们具有相似的结构，由胞外配体结合域、跨膜域和胞内酪氨酸激酶等结构域组成，与肿瘤细胞的分裂、增殖、迁移、侵袭密切相关[3]。目前HER-1及HER-2为胃癌中研究较多的靶点。

1.1 西妥昔单抗 西妥昔单抗（Cetuximab，C225，爱必妥）是一种重组的人/鼠嵌合的IgG1型单克隆抗体，其为目前研究较多的一种靶向HER-1（EGFR）单克隆抗体，主要是通过与肿瘤细胞表面的EGFR结合，竞争性抑制EGFR与其天然配体EGF结合，阻断胞内信号转导通路，抑制肿瘤细胞的生长与增殖，进而诱导肿瘤细胞的凋亡[4]。在一项以西妥昔单抗单药对比西妥昔单抗联合伊立替康治疗晚期胃癌的临床研究中[5]，结果发现与西妥昔单抗单药相比，联合治疗组不良反应发生率明显下降，随访观察1年后，两组患者的中位生存期比较，差异具有统计学意义（P＜0.05），该研究结果显示对于晚期胃癌患者的治疗，西妥昔单抗联合伊立替康具有较好的临床疗效，且患者不良反应发生率明显降低。

1.2 曲妥珠单抗 曲妥珠单抗（trastuzumab）是重组人源化抗HER－2（human epidermal growth factor receptor-2）的IgG1单抗，能特异性的作用于HER-2胞外区，从而抑制HER-2的激活和HER-2介导的信号通路，达到抑制肿瘤细胞生长的作用，临床研究显示Her-2在7%～43%的患者中可出现基因突变或过表达，为目前临床上第一个被证实对于晚期胃癌患者可获益的分子靶向药物。在ToGA实验研究中[6]，将入组的HER-2阳性患者随机分为单纯化疗组和曲妥珠单抗联合化疗组，结果显示曲妥珠单抗联合化疗组较单纯化疗组OS明显延长，并且没有增加治疗的相关毒副反应，该研究确立了曲妥珠单抗联合化疗一线治疗HER-2阳性进展期/转移胃癌的地位。在近几年的研究中，目前曲妥珠单抗衍生药物德鲁替康（DS-8201）已被成功研制，这是一种抗体与药物的结合物，主要是由抗HER2抗体及可裂解的四肽连接体与细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂构成，在一项随机的II期临床试验中[7]，研究结果显示与标准化疗相比，该药物能显著延长HER2阳性胃和胃食管交界处腺癌患者的OS和PFS。因此，曲妥珠单抗的出现显著改善了HER2阳性胃癌患者的治疗模式。

1.3 帕尼单抗 帕尼单抗（Vectibix，Panitumumab）是一种完全人源化IgG2抗EGFR单克隆抗体，其作用机制主要是与EGFR结合后，能通过阻断EGFR与EGF或TGF-α的结合，从而达到抑制癌细胞生长的目的。在刘欢等[8]进行的临床研究中，其将单纯化疗组与化疗联合帕尼单抗治疗结直肠癌老年患者进行对比分析，结果发现化疗联合单抗治疗有效率明显高于单纯化疗（P＜0.05），两组不良反应发生率比较，P＞0.05，表明帕尼单抗在老年结直肠癌患者临床治疗中疗效显著。另一研究发现帕尼单抗有抑制表皮生长因子的作用，在临床胃癌及食管癌患者治疗中，能显著降低患者的总生存期及无进展生存期[9]。要进一步的临床实验去研究证实。

2.2 阿帕替尼 阿帕替尼（apatinib）是我国自主研发的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其作用靶点包括VEGFR-2、c-Kit、c-Src和RET基因，其中VEGFR-2为主要作用靶点。一项关于阿帕替尼治疗晚期胃癌或胃食管交界癌患者的Ⅲ期临床试验[15]，该实验纳入的267例患者为既往接受过至少二线以上化疗的患者，其中阿帕替尼组176例，安慰剂组91例，结果显示阿帕替尼组对比安慰剂组PFS（2.6个月vs 1.8个月，P＜0.001）和中位OS（6.5个月vs 4.7个月，P=0.0149）均明显延长，显示患者明显获益，并且药物的不良反应可控。因此，阿帕替尼在我国已被批准为晚期胃癌或胃食管结合部癌的二线用药。

2 血管内皮生长因子抑制剂

3 其他靶点治疗

肿瘤是一种血管依赖性疾病，其在生长和转移过程中离不开新生血管的形成，而血管内皮生长因子（VEGF）是肿瘤血管生成的重要细胞因子，VEGF家族包括:VEGF－A、B、C、D、E和PGF（胎盘生长因子）6个家庭成员，其受体VEGFR包括VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3[10]。研究发现VEGF-A是肿瘤血管生成最强的内皮细胞生长因子，其可通过与VEGFR-1和VEGFR-2相结合，进而刺激肿瘤新血管的生成，促进肿瘤的增殖和转移[11]。因此，目前临床上研究的针对VEGF及其受体的靶向药物正在探索应用于晚期胃癌的治疗。

2.1 雷莫芦单抗 雷莫芦单抗（ramucirumab）是一种抗VEGFR-2的人源化IgG1单克隆抗体，其能通过与VEGFR-2特异性的相结合，从而抑制VEGF刺激内皮细胞的增殖和迁移，最终达到抑制肿瘤生长的目的,目前雷莫芦单抗已获FDA批准单药或与化疗药物紫杉醇联合应用于胃癌患者的二线治疗[12]。最近在一项已经完成的临床研究中[13]，研究者将雷莫芦单抗单药应用于氟尿嘧啶或紫杉类无效的晚期胃腺癌患者，结果发现用药后取得了满意的治疗效果，且患者对于药物均可耐受。但在另一项Ⅲ期临床实验[14]主要是研究雷莫芦单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗HER-2阴性转移性胃癌，结果显示患者OS和ORR均无明显改善，因此，雷莫芦单抗在晚期胃癌一线治疗方面的疗效仍需

3.1 免疫检查点抑制剂 免疫检查点是一种免疫系统的抑制信号通路，既能调节外周组织的免疫应答以避免引起组织的损伤，同时还能保持自身抗原的忽视。肿瘤细胞具有逃避免疫系统的监视和杀伤的生物学特征，其主要是通过调控免疫检查点的活性来达到逃避免疫系统的监测。而免疫检查点抑制剂可通过抑制肿瘤细胞的免疫逃避系统，在恶性肿瘤的治疗方面发挥重要作用。目前已应用于临床研究的免疫检查点抑制剂主要有PD-1、PD-L1 及 CTLA-4[16]。

细胞程序化死亡受体-1（programmed cell death protein-1，PD-1）可在激活的T细胞表面高表达，并与其配体（ligand 1，PD-L1）结合，从而抑制T细胞的活化，使肿瘤细胞产生免疫逃逸。利用抗PD-1的单克隆抗体可阻断免疫检查点，从而激活T细胞来发挥杀伤肿瘤细胞的作用。目前已知的抗PD-1的单克隆抗体主要有帕博利珠单抗（pembrolizumab）和纳武单抗（nivolumab）两种。KEYNOTE－012研究主要观察晚期胃癌患者应用pembrolizumab的疗效，该研究共纳入了39例PD-L1阳性的晚期胃癌患者，研究结果显示截至随访8.8个月患者客观缓解率可达22.2%，并且疗效评价稳定的患者比例达13.9%。另一项关于nivolumab治疗晚期胃癌患者的临床研究[17]结果显示中位OS为5个月，患者的临床治疗应答率为12%，同时发现其应答率与患者的PD-L1表达情况无明显相关性。在另一项II期临床试验研究[18]中，主要观察nivolumab应用于晚期HER2阴性的胃癌或者胃食管交界腺癌的一线治疗的疗效与安全性，结果发现nivolumab联合化疗（卡培他滨+奥沙利铂）在治疗晚期HER2阴性的胃癌或者胃食管交界腺癌患者中取得了较好的疗效，且患者不良反应发生率低。因此，nivolumab在晚期胃癌患者临床治疗中是安全有效的。

细胞毒T细胞淋巴抗原-4（CTLA-4）可以抑制免疫反应的调节因子，与抗原呈递细胞上的B7配体相结合，从而抑制T细胞的活化。通过抑制CTLA-4可促使T细胞持续活化，激活自身的免疫细胞来杀伤肿瘤细胞，进而发挥出更好的抗肿瘤作用。目前已应用于临床实验研究的CTLA-4抑制剂主要有Tremelimumab和Ipilimumab，其临床治疗效果仍有待进一步的临床试验研究去证实。

3.2 细胞周期抑制剂 肿瘤是一种细胞周期调控机制障碍性疾病，研究发现其在细胞周期调控中起作用的主要是三种分子类型，分别为细胞周期蛋白、周期蛋白依赖性激酶（CDKs）和周期蛋白依赖性激酶抑制剂（CKIs）。CDK主要是通过与细胞周期蛋白相结合，促使细胞跨越细胞周期各时相转换的限制点。目前研究还发现CDK也能与CKI相结合，从而抑制细胞周期，同时可以诱导细胞凋亡，最终使肿瘤细胞增殖停滞于细胞周期的某个时相，达到抑制肿瘤细胞生长的目的[19]。Flavopiridol 是一种半合成的类黄酮 CKI，是目前临床上最早研究评估应用于胃癌患者治疗的细胞周期抑制剂，其主要是通过抑制细胞mRNA 的转录，最终导致肿瘤细胞增殖有关的蛋白表达停止。但研究结果发现Flavopiridol单药用于临床胃癌患者的治疗中并未取得满意效果，只是发现其在联合化疗方案治疗晚期胃癌患者中有一定的疗效。

3.3 靶向c-Met C-MET是一种表达于上皮细胞和内皮细胞表面的膜受体酪氨酸激酶，可通过与肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）相结合，导致c-Met胞质内酪氨酸残基自身的磷酸化，进而激活HGF/MET信号通路，达到抑制肿瘤细胞增殖和迁移的目的。研究发现有10%～20%的胃癌患者存在MET基因的扩增，并且和胃癌的淋巴结转移以及不良预后有一定的相关性。Rilotumumab是一种完全人源化单克隆抗体，通过抑制HGF发挥抗肿瘤作用[20]。

3.4 mTOR信号通路 mTOR是一种丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，为雷帕霉素靶点，位于PI3K/AKT/mTOR信号通路的下游，其可通过对信号通路的调节来调控肿瘤细胞的增殖和凋亡，mTOR在胃癌组织中表达率较高，因此临床上可通过抑制mTOR的激活来发挥抗肿瘤作用。依维莫司为一种口服的mTOR抑制剂，可通过阻断mTOR信号通路的传导来抑制肿瘤细胞的生长和增殖。目前虽有一些研究发现依维莫司在既往接受过治疗后进展的晚期胃癌患者中有一定的疗效，但在一项国际性的双盲Ⅲ期临床试验及 RADPAC Ⅲ期临床研究中患者均未能从依维莫司治疗中获益[21]。

3.5 其他靶点抑制剂 除上述治疗胃癌方面的经典通路及靶向药物外，临床上还有很多其他胃癌治疗方面的靶向药物在研究中。如抗EGFR酪氨酸激酶抑制剂、帕妥珠单抗[22]、拉帕替尼[23]、T-DM1[24]、PI3K信号通路抑制剂、PARP抑制剂、基质金属蛋白酶（ MMP）抑制剂、COX-2抑制剂等，这些靶向药物的研究也是临床胃癌患者治疗的一个重要发展方向，并在胃癌靶向治疗发展过程中起到一定的作用。因此，关于这些靶点的进一步研究仍需要大量的临床试验去验证。

综上所述，虽然近期有关晚期胃癌靶向治疗的药物研究比较多，但与目前临床上肺癌、结直肠癌和乳腺癌等靶向治疗所取得的明显进展相比，胃癌在靶向治疗方面的进展仍比较缓慢，目前仅有曲妥珠单抗、雷莫芦单抗和阿帕替尼在Ⅲ期临床研究中被证实对于晚期胃癌患者的治疗有效，而且最早被批准应用于晚期胃癌治疗的曲妥珠单抗的适应人群在胃癌患者中仅占20%左右。总结分析其可能的原因主要有以下几个方面：（1）在已有的靶向药物实验研究中入组人群没有明确的筛选指标，即缺乏特异度更强的生物学标志物来筛选可能获益的胃癌患者。（2）由于胃癌组织特有的高度异质性，导致一些靶向药物仅对某一特异亚型的胃癌患者有效。（3）靶向药物与化疗方案联合方面，如何选择更合适的化疗方案联合治疗显得更为重要。（4）靶向药物在治疗中过快产生耐药性等。针对这些问题，在下步的研究中如何寻找一些特异性的生物学标记物对胃癌进行更细致化的分型，更好的根据分子标志物筛选合适的入组患者，并选择合适的化疗方案联合治疗，相信新的靶向药物在晚期胃癌治疗方面将会获得更好的疗效。