基于数据挖掘探讨李庆生治疗干眼用药规律

韦薇，李庆生，镇华，王军杰

干眼是任何原因引起的泪液质或量异常，或动力学异常导致的泪膜稳定性下降，并伴有眼部不适，和（或）眼部组织损害为特征的多种疾病的总称[1]。中医学将其归属于“白涩症”范畴，主要症状为眼部赤肿不显，而只觉眼内干涩不舒[2]。李庆生主任医师（以下简称“李老师”）是全国名老中医专家、北京市石景山区名中医，中西医兼修，从事中西医结合临床及科研工作50年，在眼科疑难复杂疾病的中西医结合治疗上积累了丰富经验。笔者有幸随师学习，收集到一些李老师治疗干眼的医案，现对医案进行统计分析，以探析李老师治疗干眼的用药规律。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2013 年11 月4 日—2018 年11 月6 日中 国中医科学院眼科医院李老师门诊诊治的干眼患者病历资料共79份。

1.2 诊断标准、纳入标准及排除标准

诊断标准：（1）具有干涩感、眼疲劳、视力波动、异物感等主观症状；（2）泪膜破裂时间（break-up time，BUT）≤5 s 或泪液分泌试验（schirmer I test，SIT）≤5 mm/5 min；（3）5 s＜BUT≤10 s或5 mm/5 min

纳入标准：（1）近30 d 内未使用其他中药或西药治疗干眼；（2）病历资料齐全者；（3）使用中药治疗者。

排除标准：（1）有严重心脑、肝、肾、免疫系统原发疾病者；（2）对治疗药物过敏者；（3）因其他眼病正在治疗者；（4）正在参加其他药物临床研究的患者。

1.3 研究方法

利用Microsoft Excel 2007 建立资料数据库，由专人进行数据的录入，包括患者姓名、年龄、性别、中医辨证分型、具体用药信息。根据《中药学》[3]，在保持数据准确性的条件下将药品的命名规范统一，将同一中药的不同异名统一为正名，如“醋元胡”改为“延胡索”，“阿胶”“阿胶珠”统一为“阿胶”，“炒枳壳”改为“枳壳”，“生地”改为“生地黄”，“桑皮”改为“桑白皮”等。依据《中药学》[3]记录药物的功效。将在全部处方中用药频率＞20%的药物设定为核心药物。

1.4 统计学方法

应用IBM SPSS Statistics 19 统计软件进行统计分析。采用Ward联结聚类算法，以集中计划和近似值矩阵进行统计，区间采用平方欧式距离，对核心药物进行系统聚类分析。

2 结果

2.1 一般情况

共获得中药方剂79 个，共使用中药102 味。其中，四气以寒性药最多（40 味，39.22%），其次为温性药（31 味，30.39%）、平性药（23 味，22.55%）、凉性药（7 味，6.86%）、热性药（1 味，0.98%）（图1A）；五味以甘味药最多（47 味，46.08%），其次为辛味药（27 味，26.47%）、苦味药（23 味，22.55%）、酸味药（5 味，4.90%）（图1B）；归经排在前5 位者分别是肝经（29 味，28.43%）、肺经（22 味，21.57%）、肾经（19 味，18.63%）、脾经（16 味，15.69%）、胃经（11 味，10.78%）（图1C）。

图1 治疗干眼的102味中药四气、五味和归经分布图

2.2 辨证分型

共涉及4个证型，分别为肝肾亏虚、阴血不足证（40 次，占比50.63%），邪热留恋证（27 次，占比34.18%），肺阴不足证（10 次，占比12.66%），脾胃湿热证（2次，占比2.53%）。

2.3 用药频率

79 个处方中，用药频率＞20%的药物（核心药物）共21 味，排在前6 位的分别是甘草、麦冬、北沙参、山药、菊花和枸杞子（表1）。

表1 治疗干眼的21味核心药物用药频率

2.4 功效分类

21 味核心药物中，以补虚药（10 味，47.62%）最多，其次为清热药（6 味，28.57%），解表药（2 味，9.52%），理气药、活血化瘀药和化痰止咳平喘药（各1味，4.76%）（表2）。

表2 治疗干眼的21味核心药物功效分类

2.5 核心药物聚类分析

对21味核心药物进行系统聚类分析，绘制聚类树状图（图2）。可得到3 类组方（表3），其中Ⅰ类的功效为益气补阴、清热解表；Ⅱ类的功效为清热解表、凉血泻火；Ⅲ类的功效为养阴补血、清热泻火、引药上行。同时又得到5 个药对：甘草-麦冬；密蒙花-白芷；玉竹-熟地黄；桔梗-黄芩；阿胶-石斛。

表3 多味药组合体聚类结果

图2 治疗干眼的21味核心药物聚类分析树状图

3 讨论

干眼是眼科常见疾病。有Meta 分析[4]显示，中药治疗干眼能显著延长患者泪膜破裂时间和增加泪液分泌量，在治疗干眼总体疗效上更有优势。因此，使用中药治疗有利于干眼患者的症状缓解和病因消除，值得进一步探讨和研究。

中医认为，眼之所以能够明视万物，辨别颜色，全赖气血的滋养，此处所谓气血，并不是单纯指狭义的气血，而是包括五脏六腑产生的具有很强活力的精微物质和机体的一切正常水液，在眼部主要是泪液、房水、血液及其它使眼球保持正常功能的精微物质成分[5]。眼病之所生皆因脏腑经络、气血津液功能失调所致，故治疗时当调脏腑、通经络、补气血、滋阴液[6]。李老师认为，干眼病机为本虚标实，多为血虚、阴虚致病，亦有兼有气虚者；部分患者还在本虚的基础上兼有标实，诸如外感、季节气候、不良用眼习惯、饮食、吸烟或雾霾刺激、情绪等因素所引起的外邪。

根据李老师的临床经验，干眼的患者多有正虚之相，正虚则气血的生成、运行或输布功能出现异常，眼目不得濡养，故治疗干眼，补益虚损为根。干眼患者常见症状有眼干涩感、异物感、烧灼感等，故应适当清热降火、滋阴润燥，有利于阴津的化生输布，也避免使用补虚药后过于滋腻，导致患者痰湿内生、甚则化火。干眼属于白睛疾病，白睛在表，患者的自觉症状也较为表浅，而且外感、季节气候、吸烟或雾霾刺激或其他环境相关的干眼症危险因素，长时间使用视频终端、配戴隐形眼镜等生活方式相关的干眼危险因素，在中医理论中也可视为表邪。因而李老师在使用补虚药及清热药以外，再配合以解表药，和（或）桔梗、川芎等药性上行头目的药物，有利于将药性引向白睛，清宣祛邪。

本研究全部药物归经统计中，归肝、肺、肾、脾、胃经的药物占比均≥10%，可推知治疗干眼主要从肝、肺、肾、脾、胃的调治入手。眼表微环境中的泪液输布是人体津液输布的一部分，虽与人体的五脏六腑皆有联系，但主要与肺气行水、肾气蒸腾、脾气布散密切相关[7]。脾胃为后天之本、气血生化之源。目为肝窍、肝血养目、肝气通目、肝经循目、肝体柔目，故目病常需从肝论治[8]，且肝肾同源。总之，干眼的调治需注重肺、肝肾、脾胃这些脏腑的调治。21 味核心药物的功效统计中，补虚药、清热药和解表药占比≥10%，亦证明李老师对干眼的主要治疗原则为补虚、清热、解表。

根据21 味核心药物的聚类分析结果，3 类组方的功效和具体用药，正对应李老师常见的3 个干眼证型：肺阴不足证，邪热留恋证，肝肾亏损、阴血不足证，本研究收集到的处方中脾胃湿热证的医案太少，影响了其相应用药的提炼。

Ⅰ类组方用于肺阴不足证，具体用药为甘草、麦冬、北沙参、枸杞子、山药、菊花。山药养阴、补脾肺肾，滋养肺阴之上源；甘草、麦冬为李老师常用的益气养阴药对，甘草补脾益气，麦冬养阴润肺、益胃生津，麦冬皂苷有明显的抗炎活性；北沙参养阴清肺、益胃生津，且有镇痛作用；枸杞子滋补肝肾、益精明目，有抗氧化、抗衰老作用；菊花清热解表、清肝明目，归肺、肝经，还有抗炎功效[3]。诸药合用共奏益气养阴、清热解表之功。

Ⅱ类组方用于邪热留恋证。方中的密蒙花、白芷为李老师常用的清热解表药对，密蒙花甘寒质润、清热泻火、养肝明目，还有抑制泪腺细胞凋亡的作用，白芷解表祛风，善入阳明经，故阳明经头额部、眉棱骨部疾患可择用白芷，还有解热、抗炎、镇痛作用；玄参清热凉血，既可泻火解毒又可滋阴降火，用于肝经热盛之目疾，还对多种炎症反应有抑制作用[3]。故此方清热解表、凉血泻火之效佳。

Ⅲ类组方用于治疗肝肾亏损、阴血不足证，其主要用药组合为玉竹、熟地黄、生地黄、桔梗、黄芩、决明子、白术、赤芍、枳壳、阿胶、石斛、川芎。此组方可视为石斛夜光丸合滋阴降火汤的加减方，石斛夜光丸、滋阴降火汤都是中医眼科经典的补清剂，即补益法与清热法合用，石斛夜光丸滋阴补肾、清肝明目，滋阴降火汤滋水养阴制火。方中玉竹滋阴润燥生津而不滋腻恋邪；熟地黄补血滋阴、益精填髓，有抗衰老作用；生地黄养阴生津，滋腻性较小，与熟地黄合用可减滋腻；阿胶补血滋阴润燥，有抗炎作用，可提高耐疲劳、抗辐射能力；石斛益胃生津滋阴，善治肾阴亏虚所致目疾；决明子善清肝明目，常与滋补肝肾药配伍治肝肾阴亏之目疾；黄芩清热燥湿，与诸补益药合用可减滋腻，黄芩苷、黄芩苷元对急、慢性炎症有抑制作用和抗过敏作用；赤芍入肝经而清肝火，配合黄芩可防治肝经热盛；采用白术主要是考虑其健脾燥湿的功效，脾胃为后天之本、气血生化之源，脾胃健运才能使水液精微代谢正常，令诸补益药得以发挥功效，又可燥湿而解滋腻；枳壳理气行滞，可助运化[3]。而所用桔梗、川芎主要起到使药的作用，宜轻升是中医眼科用药特色[9]；川芎、桔梗等具有升发之性、辛香走窜、载药上行的药物均可用作眼科引经药[10]，引药性上行于头目。因而此方具有补益而不滋腻，祛邪而不伤正，治上焦如羽的效果。

综上所述，李老师治疗干眼，主要治疗原则为补虚、清热、解表，主要从肝肾、肺、脾胃的调治入手，并有3 类组方分别用于肺阴不足证，邪热留恋证，肝肾亏虚、阴血不足证，可为临床治疗干眼提供参考。