激光联合雷珠单抗治疗4a期早产儿视网膜病变

杨秀梅，张惠敏，李秋平，王宗华，张卯年

1 解放军总医院第三医学中心 眼科医学部，北京 100039；2 解放军总医院第七医学中心 眼科，北京 100700；3 解放军总医院第七医学中心 儿科医学部，北京 100700；4 解放军总医院第一医学中心 眼科，北京 100853

早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity，ROP)是早产儿的一类视网膜新生血管性疾病，是造成儿童盲的首位原因之一[1-3]。对于早期病变，通过激光光凝或药物治疗可控制绝大多数患儿的病情并能获得良好的视力预后[4]。目前对于4期及以上患儿通常采用的治疗手段为巩膜扣带手术或玻璃体视网膜手术[5]。然而该类手术需全麻，对患儿全身情况要求高，且目前我国能开展此类手术的医生多集中于大型综合性医院或专科医院，患儿通常需要多层转诊，部分患儿因而失去了手术机会或不能获得满意的术后效果。为了增加该类患儿的手术机会或延迟手术时间，我们观察了一组抗血管内皮生长因子(anti-vascular endothelial growth factor，抗-VEGF)联合激光治疗4a期伴有附加病变 ROP患儿情况，获得较满意效果，现将结果报告如下。

资料与方法

1资料 回顾性分析2014年1月 - 2020年12月在我中心检查确诊并首次进行抗-VEGF联合激光治疗的连续性4a期伴有附加病变ROP患儿10例(12只眼)。所有筛查及治疗医师均为视网膜病专家。纳入标准：根据国际早产儿视网膜病变分类标准符合4a期伴有附加病变的ROP患儿[1]；首次接受抗-VEGF联合激光治疗。排除标准：既往接受过激光光凝、冷冻或抗VEGF治疗。病变位于Ⅰ区或Ⅱ区靠后的。

2治疗方法 所有患儿均行眼前节检查、间接检眼镜或通过儿童数字化广域成像系统行眼底检查及眼底摄像，同时记录ROP病变。所有治疗患儿监护人均被充分告知治疗的疗效及潜在风险，并签署知情同意书。治疗在重症监护病房床旁表面麻醉下进行，必要时加用全身镇静剂。治疗前常规抗生素眼液点眼3 d，术时常规消毒铺巾，5‰聚维碘酮局部消毒。30 G、1 mL注射器抽取10 mg/mL的雷珠单抗0.025 mL(含雷珠单抗0.25 mg)于角膜缘后1.5 mm穿刺注射。注射结束时妥布霉素地塞米松眼膏包眼。治疗后抗生素眼液点眼7 d。注药后3 d手持裂隙灯及眼压计观察患眼有无眼压增高、眼内新鲜出血及眼内炎情况[6]。治疗后1周内床旁全麻下间接镜下行810激光光凝周边视网膜无血管区，光斑能量3级，间隔半个光凝斑，光凝范围周边视网膜无血管区及嵴前2 ～ 3排。治疗后1周行间接检眼镜观察视网膜血管迂曲扩张及病变嵴消退情况，同时观察有无与治疗相关的其他全身不良反应。若治疗后病情进展行巩膜扣带术或玻璃体切割手术。随访期间ROP复发，如达到治疗标准则再次治疗。

3疗效评估 ROP好转：瞳孔强直消失，视网膜血管迂曲及新生血管消失或减轻，嵴减轻或消退，周边视网膜血管化；ROP恶化：plus加重，视网膜新生血管残留或嵴加重，病变进展至视网膜脱离；ROP复发：视网膜有血管区和无血管区的交界重新出现嵴和新生血管[7]。

结 果

1患儿一般情况 患儿中，男性4例(4只眼)，女性6例(8只眼)；孕周26.57 ～ 33.00周，平均孕周(28.30 ± 1.83)周；出生体质量890 ～ 1 570 g，平均出生体质量1 020.00 ± 204.94) g；治疗时矫正胎龄(34.14 ～ 45.57)周，平均矫正胎龄(41.91 ±3.94)周；随访时间117 ～ 2 334 d，平均随访时间(976.50.36 ± 766.11) d。见表1。

2治疗前后眼底变化 治疗前眼底病变表现为plus明显，病变嵴宽且高，表面可见丰富的视网膜新生血管，局部可见牵拉性视网膜脱离，脱离范围不大于一个象限，病变范围位于Ⅱ区靠前部位。首次治疗后血管迂曲、扩张消失或程度明显减轻，新生血管大部分消退，病变嵴宽度及高度明显缩小，病变嵴呈纤维化趋势。1周内行激光治疗，激光范围为视网膜周边无血管区及嵴前2 ～3排。随访期间9眼病情好转稳定不进展，周边脱离范围无扩大，脱离区域激光包绕良好，3眼恶化进展行玻璃体切除。见图1。

图 1 接受激光和抗VEGF治疗的代表性病例眼底照片Fig.1 Fundus images of a case with stage 4a ROP receiving the combination treatment of laser and anti-VEGF

表 1 接受雷珠单抗和激光联合治疗的10例4a期早产儿视网膜病变基本临床资料Tab. 1 Baseline characteristics of infants with stage 4a ROP treated with lucentis combined with laser photocoagularion

3不良反应情况 随访期间和末次随访时，未见与治疗方式和药物相关的其他眼部并发症和全身不良事件。

4典型病例 接受激光和抗VEGF治疗的代表性病例。患儿男，出生体质量1 160 g，出生胎龄28+3周，治疗时校正胎龄37+3周，图1左为抗VEGF治疗前视网膜血管迂曲、扩张，周边血管未发育，病变嵴宽且高，局部可见3个钟点为局限性脱离(箭头处)，图1中为抗VEGF治疗后5 d血管迂曲、扩张消失，新生血管消退，病变范围缩小，局限性视网膜脱离可见(箭头处)，图1右为激光治疗后1个月复查，可见局限性视网膜脱离区激光包绕，病情稳定无进展(图1)。

讨 论

由于早产儿出生后视网膜未完全血管化，周边视网膜无血管区的存在导致氧耗增加诱发促血管生成因子如VEGF表达升高，进一步诱发视网膜新生血管的形成，如不及时治疗最终可导致视网膜脱离甚至失明[8]。VEGF是ROP发生过程中重要的启动因子。抗-VEGF治疗目的是直接降低眼内VEGF水平，从而达到控制病情发展目的。临床上抗VEGF药物可用于治疗多种眼部新生血管相关性疾病，如脉络膜新生血管、新生血管性青光眼等。近年来抗VEGF也逐渐应用于ROP的一线治疗[9-11]。视网膜激光治疗也被广泛应用于眼科，这是一种破坏性治疗。通过光凝视网膜无血管区，降低促血管生产因子的产生，而控制糖尿病视网膜病变、视网膜静脉阻塞等新生血管性疾病，也可以通过光凝视网膜裂孔周围使得视网膜与脉络膜形成异常黏连，从而阻止孔源性视网膜的发生。激光治疗ROP的原理就是通过光凝周边视网膜无血管区，从而从根本上去除VEGF升高的原因，进而控制病情发展[12-13]。目前应用于ROP治疗的抗VEGF剂量通常是成人使用剂量的一半，该剂量的选择主要依据文献支持及我们前期工作的经验[14-15]。

病情进展至Ⅳ期时，由于视网膜玻璃体的纤维增殖膜收缩牵拉视网膜至视网膜脱离，Ⅳ期ROP又依据脱离范围是否累及黄斑进一步分为a、b两期，脱离范围多见于颞侧[16]。目前临床上多采用巩膜外压或玻璃体视网膜手术治疗，目的是解除纤维增殖膜对视网膜的进一步牵拉[17]。然而部分患儿因为不能通过麻醉评估而不能进行手术。另外，由于ROP引起的视网膜纤维增殖膜多位于锯齿缘附近，距离晶体近，而导致手术操作困难，一旦视网膜出现裂孔将会极大地影响视力预后。尤其当视网膜新生血管活跃的时候，手术操作容易诱发出血，从而增加手术难度，影响术后恢复[18]。我们使用抗-VEGF联合激光治疗4a期伴有附加病变的ROP患儿，发现当病变不处于Ⅰ区和后部Ⅱ区且脱离范围局限时，抗-VEGF可迅速降低玻璃体内VEGF水平，从而控制病变进一步发展，缩小病变范围。这使得下一步的激光治疗可以减少激光点数，降低激光能量，避免玻璃体出血的发生。激光可消除产生VEGF的源发因素，并在嵴前光凝使视网膜脉络膜异常黏连，从而制衡纤维增殖膜的牵拉力。在随访期间，12眼中9眼病情稳定，3眼需进一步行玻璃体手术。对这类患儿行视网膜玻璃体手术仅需剪断或剥除增殖膜即可解决问题，从而缩短了手术时间，简化了手术难度。

总之，我们认为抗-VEGF联合激光治疗可以作为部分4a期伴有附加病变ROP的过度治疗手段。