食管癌术后胸内吻合口瘘的诊治进展

钟东晨，陈树斌，陈少斌

食管癌(esophageal cancer)是我国常见的恶性肿瘤之一。据统计，我国2015年食管癌发病24.6万，发病率17.87/10万，居恶性肿瘤发病的第6位；死亡18.8万例，死亡率13.68/10万，居恶性肿瘤死亡的第4位[1]。对于可手术切除的食管恶性肿瘤，目前最主要的治疗方式仍是外科手术切除，必要时辅以手术前后的辅助治疗。吻合口瘘是食管癌手术最常见的术后并发症之一。据统计，食管癌术后出现胸内吻合口瘘的发生率为3%～25%[2]，并且食管癌术后出现吻合口瘘可明显增加围手术期死亡率。Kasis等[3]统计了7 555名食管癌根治术后患者的30 d死亡率数据，无吻合口瘘患者的死亡率为3.1%，而吻合口瘘患者的死亡率为7.2%。

1 食管吻合口瘘的分型

Lerut等[4]在2002年提出，按患者临床表现情况分为以下类型：Lerut Ⅰ型：仅在影像中发现，无任何临床症状，无需任何干预；Lerut Ⅱ型：有轻度临床症状，如局限性的颈部切口感染、发热、白细胞升高、CRP升高等，影像上可发现，处理的重点在于术区的充分引流、延迟经口进食以及抗生素的应用；Lerut Ⅲ型：临床症状严重，败血症，内镜下可见吻合口严重损坏，此类型需额外行CT引导下引流；Lerut Ⅳ型：内镜下可见食管吻合口坏死，需再次行手术治疗。

为进一步明确吻合口瘘分型，ECCG(esophagectomy complications consensus group)提出了一种分级系统，将食管吻合口瘘定义为：全层胃肠道缺损，包括食道、吻合口、吻合线或导管，不论其临床表现或鉴别方法[5]。Ⅰ型：无需治疗、药物治疗或饮食调理的局部缺损；Ⅱ型：需要积极处理，但不需要手术治疗的局部缺损，例如介入放射引流、支架或床旁开胸及切口填塞；Ⅲ型：需要手术治疗的局部缺损。

2 食管吻合口瘘的诊断

2.1 临床表现

胸内吻合口瘘常见的临床症状可有心律不齐、发热、胸闷、气喘及败血症等，并有术后不明原因的白细胞增多[6-7]，胸腔引流管可见唾液、食物残渣或脓液等，进一步出现胸腔积液、液气胸、纵隔感染甚至脓胸，口服亚甲蓝可在瘘口处渗出或通过引流管引流[8]。

2.2 影像表现

吻合口瘘在胸片上表现不明显，由于心、肺及脊柱等投影的重叠，仅能从胸腔积液、液气胸等间接推断，无法得到吻合口瘘的直接证据。

上消化道造影用于筛查术后吻合口瘘，准确率可达到93.2%[9]。疑似吻合口瘘的患者可口服未稀释的碘海醇，立位胸片可观察到造影剂从吻合口泄漏，可诊断为食管吻合口瘘。

胸部CT平扫可见纵隔或胸腔中的积气、积液，瘘口较大者可直接观察到食管或胃壁在影像上的不连续，从而间接测量瘘口大小及评估瘘口情况。陈光耀等[10]建议，若发现对比剂外渗或吻合口周围出现小气泡及包裹性积液，可初步诊断隐匿性吻合口瘘。Shoji等[11]发现，气泡征用于吻合口瘘的筛查，诊断敏感性可达86.4%。相较于CT平扫，华俊等[12]统计得出，胸部CT对比检查对食管癌术后吻合口瘘的敏感性、特异性更高。吻合口瘘患者在吞服76%泛影葡胺后行薄层CT扫描，可见对比剂从吻合口漏出进入胸腔、纵膈。当进入支气管后，可见支气管及分支显影，同时伴有明显呛咳，可考虑食管支气管瘘。

Goense等[13]利用多变量Logistic回归分析，将纵隔积液、纵隔积气、食管壁不连续及瘘管作为4个评分项，建立吻合口瘘预测评分(ALP评分)，当评分≥2分时，可认为存在吻合口瘘的高风险，其预测模型的敏感性为79.6%，特异性为83.8%。

2.3 上消化道内窥镜检查

上消化道内镜检查操作简单，安全性高，可直接探查吻合口瘘位置及大小，排查胃黏膜是否缺血，严重时甚至可见管状胃的全层坏死，相关研究表明早期超薄内镜筛查吻合口瘘具有良好的安全性，且优于CT检查[14]。然而Nederlof等[15]认为，对于有需要进行内镜下治疗的术后吻合口瘘患者，内镜诊断的敏感性仅为56%；若无明显的症状及体征指明有吻合口瘘，常规内镜检查不能使患者受益，所以不建议将内镜检查作为食管癌术后筛查吻合口瘘的常规检查。

3 食管吻合口瘘的危险因素

食管癌术后吻合口瘘相关的高危因素目前尚无统一的意见，根据已有数据在致力于寻找吻合口瘘患者的共同点，希望以此提高围手术期的管理，减少吻合口瘘的发生。

3.1 手术方式及吻合方式

随着腔镜技术及吻合器的发展，目前临床上更倾向于采用微创食管癌根治术，目前常见的术式有McKeown和Ivor Lewis两种，国外相关研究统计McKeown术式吻合口瘘的发生率约为28.1%，而Ivor Lewis术式吻合口瘘的发生率约为13.8%(P<0.001)[16]。

然而器械吻合是否较传统手工吻合更有优势，目前仍存在争议，Grigor等[17]统计显示，网膜成形术可显著降低吻合口瘘发生率，而吻合器吻合相比手工吻合并无明显优势。

3.2 呼吸系统疾病

多个研究分析表明，合并COPD、吸烟、术后肺部感染及喉返神经损伤等影响患者呼吸功能的因素均有可能影响术后吻合口瘘的发生[18-19]。长期吸烟导致支气管黏膜的改变，降低了清除呼吸道分泌物的能力，术后容易积聚痰液，阻塞细支气管，加大术后肺部感染风险，同时，吸烟、COPD及喉返神经损伤导致术后咳嗽力度减弱，一旦肺部感染发生，细支气管上皮分泌增加致堵塞，影响肺部氧气交换，机体出现低氧血症或影响氧气供应，包括吻合口及管状胃的氧气供给，导致愈合不良，吻合口瘘的发生率增加。

3.3 血清白蛋白

血清白蛋白水平在预测术后吻合口瘘中发挥重要作用。血清白蛋白被认为与蛋白质合成相关，血清白蛋白水平下降，导致术后吻合口及周围组织愈合延迟，吻合口瘘发生率提高。Zhuge等[20]统计指出，术后第一天血清白蛋白水平<35 g·L-1的患者，较血清白蛋白水平>35 g·L-1的患者发生吻合口瘘的频率更高。

3.4 术前新辅助放化疗

随着化疗药物及放射治疗的发展，手术前新辅助放化疗在临床上被广泛应用，目的在于缩小病灶、降低分期、提高R0切除率及延长患者的5 a生存率等，但对于吻合口愈合的影响，至今未有统一的结果。术前放化疗在缩小病灶的同时，同样作用于周围组织，致水肿或纤维化，加剧术中、术后渗出，影响吻合口愈合。一项Meta分析显示，新辅助治疗后行手术吻合口瘘发生率无显著改变[21]。这与华胸怀等[22]报告的结果相似。目前，术前新辅助放化疗是否影响食管癌术后吻合口瘘的发生，仍存在争议。

4 食管吻合口瘘的治疗

食管吻合口瘘的治疗取决于患者临床症状、吻合口瘘的位置、瘘的大小、局部感染情况等。多数轻度瘘患者经保守治疗后症状明显好转，瘘口可重新闭合，达到完全治愈状态；较严重者需内镜下积极治疗；少数患者吻合口瘘较大、组织坏死，或感染严重，需再次手术治疗。

4.1 保守治疗

对于仅在上消化道造影中发现的隐匿性吻合口瘘，或经确诊的瘘口小、临床症状轻的吻合口瘘患者，无需特殊治疗。

保守治疗中，有效引流是治疗吻合口瘘的关键之一。胸部吻合口瘘发生的症状相对较严重，充分引流仍是关键治疗措施之一，通过胸腔引流管等保持负压吸引，充分冲洗，及时调整引流管位置，可清除坏死组织，减少脓腔发生。

早期肠内营养支持也是保守治疗吻合口瘘的关键之一。食管癌本身的慢性消耗，手术创伤及术前、术后长期的禁食状态，对于患者营养消耗极大，吻合口瘘、全身感染等发生，对患者进一步消耗，可导致患者营养不良加重。术后早期营养支持不仅可提供能量支持，还可调节水电解质平衡、调节机体免疫、减轻炎症反应等。对于肠内营养及肠外营养的选择，刘晓青等[23]统计肠内营养能显著降低术后并发症的发生率，改善营养状态。

积极抗感染对吻合口瘘的愈合也非常重要。吻合口周围感染积脓，是吻合口瘘的迁延不愈的原因之一。使用广谱抗生素，定期复查白细胞、C反应蛋白等炎性指标，根据痰、引流液细菌培养和药敏试验等结果，针对性调整抗生素的使用，一方面抑制感染进展，消灭病原菌，另一方面可减轻全身炎症反应，减少机体能量消耗。

4.2 内镜下治疗

4.2.1 覆膜支架

近年来，国内外相关研究报道了关于内镜下引导置入全覆膜金属支架术用于封堵食管癌术后吻合口瘘，能有效防止唾液、胃液及营养液等通过瘘口，防止瘘口进一步扩大[24-25]。

经消化道造影或内镜下确诊的吻合口瘘，经过禁食、肠外营养支持、抗感染等治疗，保持局部引流通畅至少7 d后，在内镜引导下行全覆膜食管支架植入术，同时置入空肠营养管以营养支持；术后7 d内复查消化道造影确认瘘口无渗漏，可逐渐尝试经口进食；28 d后再次复查确认吻合口瘘消失，可在内镜下取出支架；若为晚期患者，预后较差，且取出支架困难，可考虑永久留置支架。

据统计，全覆膜金属支架置入术后食管吻合口瘘愈合的中位时间为28 d，成功率为70%[26]。食管支架置入术后，可常规予止痛、止呕对症治疗，若支架移位或脱落可于原支架上方再次置入支架固定，若吻合口瘘迁延不愈，可评估是否再行手术治疗。

4.2.2 Over-the-scope-clip

Over-the-scope-clip(OTSC) 是一种新型耙状金属夹，依靠其强大且持久的组织抓力，可在消化道内镜引导下夹取吻合口壁全层，使吻合口瘘形成稳定缝合，且难以拆除及更换，不易脱落。经内镜或影像确诊的食管癌术后吻合口瘘，瘘口小于15 mm，且周围组织无明显感染或已清除感染灶，建议诊断后7 d内行内镜下放置OTSC吻合夹。据报道，因食管管腔狭窄或吻合夹脱落等原因，OTSC吻合夹在吻合口瘘的应用中成功率仅为56.7%[27]。

王艳丽等[28]提出，对于吻合口瘘发生超过30 d，发展为慢性吻合口瘘的，瘘口机化严重，即便术中能闭合吻合口瘘，但仅为机械闭合，而非组织愈合，术后吻合夹容易移位或脱落，建议使用细胞刷、氩气刀等清除瘘口纤维化组织，再放置吻合夹，以达到组织愈合目的，提高成功率。尽管如此，Haito-Chavez等[29]仍将OTSC吻合夹作为食管癌术后吻合口瘘首选的治疗及抢救措施。

4.2.3 内镜下真空辅助闭合治疗

内镜下真空辅助闭合治疗(endoscopic vacuum-assisted closure therapy，EVAC)适用于合并有纵隔脓腔感染的吻合口瘘，可持续引流脓液，控制脓毒血症进展，同时促进血液灌注及伤口肉芽生长，通过负压拉紧瘘口，促进脓腔及瘘口愈合，亦可作为二次手术的桥接治疗，改善全身状况及瘘口感染情况，提供二次手术条件[30]。Bludau等[31]报道EVAC治疗食管瘘的成功率可达到77.9%。

EVAC可在全身麻醉下，使用内镜对吻合口瘘及脓腔进行评估，将聚氨酯海绵固定到引流管末端，引流管近端连接外界负压源，经鼻置入引流管，在内镜引导下使用内镜钳抓取海绵贴合瘘口或放入脓腔中，持续给予<125 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的负压，确认无邻近组织损伤后退回内镜。术后根据脓腔具体情况，需定期更换海绵。当患者全身状况好转，经内镜或影像确认脓腔消失，瘘口缩小<2 cm时或海绵无法继续放置时，可认为EVAC治疗成功[32]。随后加强营养支持等保守治疗，瘘口可在14 d内完全闭合，或经内镜放置覆膜支架、OTSC吻合夹等进一步封堵瘘口，必要时行二次手术治疗。

既往报道建议，EVAC术中仔细辨认海绵放置位置周围的组织关系，术后需行CT扫描观察海绵位置及引流情况并作适当调整，避免海绵直接接触心脏、气管、大血管等组织造成损伤，引起爆发性出血而死亡[33]。

4.2.4 生物蛋白胶联合明胶海绵

对于吻合口瘘保守治疗30 d以上,生命体征基本正常，相关检查提示无明显残腔，瘘口较小者，可在内镜引导下用生物蛋白胶联合明胶海绵对瘘口进行封堵[34]。贾涛等[35]统计得出，对比传统保守治疗，生物蛋白胶封堵治疗的治愈周期明显缩短。

对于胸内吻合口瘘，可在消化道内镜下找到吻合口瘘位置，插入引流管用生理盐水进行冲洗，擦净瘘口及脓腔内脓性渗出物，夹取纱布摩擦瘘口黏膜使其稍红肿渗血，于瘘口深处放置明胶海绵，并注入生物蛋白胶至瘘口完全填充。由于瘘口的慢性炎症及渗出，生物蛋白胶不能做到完全黏附，可进行多次封堵达到完全治愈。纤维蛋白胶在14 d左右降解吸收，术后定期复查消化道造影及消化道内镜，未见造影剂溢出或内镜下见口瘘愈合，可认为吻合口瘘治愈。

4.2.5 内镜下缝合

对于治疗吻合口瘘，内镜下缝合效果和长期预后缺乏大型研究，基本为个案报道及动物试验。由于专用内镜设备的限制，目前仅有Overstitch (Apollo Endosurgery,Austin,TX)内窥镜缝合设备是通过美国FDA审核用于内镜下治疗消化道瘘、穿孔等的设备[36]。

Overstitch适用于经过保守治疗，充分引流，吻合口周围感染灶清除，全身症状减轻，<10 mm的瘘口。在双通道治疗性内窥镜引导下，使用组织钳对瘘口周围组织全层抓取，用持针器中预先装填的针穿透全层组织，再经锚与持针器对针的交换，进行连续或间断缝合，无需退出内镜重新装填缝合针。对于慢性吻合口瘘，需预先在瘘口处使用细胞刷对瘘口摩擦等去纤维化处理[37]。Sharaiha等[38]进行的回顾性研究显示，内镜下缝合的临床成功率为78.8%。

为避免出血、气胸、穿孔等并发症发生，Yu等[39]建议术前使用质子泵抑制剂及抗凝药，术中出血应及时止血，确保缝合针收回后再退出内镜，避免过度拉扯导致黏膜损伤等。

4.3 手术治疗

ECCG Ⅲ型可表现为瘘口太大甚至近全吻合口破裂，吻合口部分或广泛坏死等，无法内镜下修补，需再次行手术治疗。相关报告统计，吻合口坏死的发生率为1%～13.3%，而死亡率高达90%[40-41]。

Hummel等[42]提出，再次手术的适应证需从4个方面评估：①患者症状及病情进展：出现弥漫性腹膜炎症状，败血症，严重的感染性休克及临床恶化情况，吻合口部分坏死或肠管广泛坏死。②初步治疗失败：若接受保守治疗或内镜下治疗失败，瘘口仍存在或继续扩大，感染、渗出及临床症状进展。③早期吻合口瘘：<72 h出现的称为早期吻合口瘘，通常由于手术技术因素引起或吻合口坏死，导致感染性休克和临床恶化。④吻合口破裂的程度和引流程度：吻合口瘘大小超过2 cm，超过吻合口的1/3，或近全吻合口的破裂，手术方面，若患者全身情况良好，胃壁无坏死，可单纯行吻合口瘘修补术；若吻合口部分坏死，剩余管状胃足够长，可予吻合口坏死部分切除，再行吻合口重建术；若坏死范围广泛，局部感染严重或全身症状明显，可于颈部或腹部行造口术，取决于吻合口瘘发生部位；若败血症导致全身状况恶化，或爆发性感染性休克等危急病情，应先行对症支持治疗，稳定后再行二次手术治疗。

5 食管吻合口瘘的预防

食管癌术后吻合口瘘的发生与手术方式、吻合方式、血清白蛋白、呼吸系统疾病等相关。因此，对于肿瘤较大、病变部位较高的患者，手术方案的选择需科室集体讨论，选择最适合的切除方式，必要时先予术前新辅助放化疗缩小病灶，减小手术创伤，同时给予抗炎、消肿的对症治疗，减少邻近组织的渗出及出血；术前应完善检查，评估手术风险，调整血压、血糖，锻炼呼吸功能；围术期加强营养，补充白蛋白，纠正低蛋白血症；术中仔细分辨，避免过度损伤残余食管及管状胃，避免牵拉受损；吻合口加强缝合，减少张力；术后鼓励主动咳嗽、咳痰，协助拍背，给予化痰药物雾化吸入，预防性使用抗生素，防止术后肺部感染等，以此预防术后吻合口瘘的发生。

6 展望

随着药物与医疗技术的发展，我国食管癌患者术后吻合口瘘的发生率较前明显下降，死亡率亦有下降，治愈率有了明显提升。若明确吻合口瘘发生，立即予禁食处理，做好术区及管胃的充分引流，加强营养支持和抗感染治疗，必要时予内镜下治疗，放置全覆膜支架、OTSC吻合夹、密封胶、EVAC治疗等，甚至二次手术治疗等，促进患者瘘口愈合。即便如此，吻合口瘘一旦发生，日益增加的治疗费用，住院时间的延长，以及逐渐下降的生活质量，随之升高的死亡风险，对患者而言无疑是另一个重大打击。因此，临床医生需根据自身经验，结合相关研究，进一步加强围手术期管理，根据患者具体情况制定更有效的方案，寻找低风险且高效的治疗方法，提高吻合口瘘的治愈率，减少费用，降低死亡率。从医院或医学角度，应鼓励探索研究新的手术方式或吻合方式，从根本上减少吻合口瘘的发生，提高食管癌患者术后生活质量，达到完全治愈目标。